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淋巴瘤

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淋巴瘤概述

  淋巴瘤(lymphoma)起源于淋巴结和淋巴组织,其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关,是免疫系统的恶性肿瘤。按组织病理学改变,可分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin Lymphoma, NHL)两大类。
 

淋巴瘤病因

   1、感染因素
  EB病毒感染可能是HL、移植后淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤的病因。人类T淋巴细胞病毒I型HTLV-I被证明是成人T细胞白血病/淋巴瘤的病因,HTLV-II与皮肤T细胞淋巴瘤(覃样肉芽肿)的发病有关。Kaposi肉瘤病毒也被认为是原发于体腔淋巴瘤的病因。幽门螺旋杆菌感染与胃黏膜相关性淋巴样组织结外边缘区淋巴瘤(胃MALT淋巴瘤)发病有密切的关系,抗幽门螺旋治疗可改善病情。

  2、免疫因素
  免疫功能低下与淋巴瘤发病有关,如器官移植后长期应用免疫抑制剂而发生恶性肿瘤中,其中1/3为淋巴瘤。某些自身免疫疾病如舍格伦综合征、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和干燥综合征患者中淋巴瘤的发病率比一般人高。

  3、化学因素
  女性应用染发剂与淋巴瘤的发生相关,染发剂中的偶氮染料、二胺化合物和芳香胺累化合物具有致癌作用。研究显示长期染发的女性患淋巴瘤的几率比从不染发的女性高26%。
  有研究显示长期使用杀虫剂、农药的农民和林业人员发生淋巴瘤的可能性增加,其中的有机氯和有机氮成分成分可导致淋巴瘤。长期接触氯乙烯、苯等化学物质职业人员也可增加淋巴瘤发生风险。化学药物如环磷酰胺、丙卡巴肼、美法仑等药物引起恶性淋巴瘤均有报道。

  4、遗传因素
  本病有时可见明显的家族聚集性,如兄弟姐妹可先后或同时罹患淋巴瘤。同卵双胞胎比异卵双胞胎患霍奇金淋巴瘤的发病风险高99倍。白种人无论是霍奇金淋巴瘤还是非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤的发病率比其他人种的发病率高。

  5、辐射因素
  电离辐射可引起本病的发生。30岁以下接受辐射的人群中恶性淋巴瘤的发病率比其他没有接受辐射的人群高。医用辐射,特别是大剂量辐射,对恶性淋巴瘤的发病有促进的作用。

 

淋巴瘤临床表现

  1、淋巴结肿大
  许多患者首发症状为无痛性淋巴结进行性肿大。HL大多数为浅表淋巴结特别是颈部淋巴结为首发,常先表现为一组浅表淋巴结肿大,并在相当长的时间内宝石文章或时大时小,以后经一定途径逐步向邻近的淋巴结组扩张。而NHL40%首发于结外淋巴组织。它的病变发作往往缺乏规律性。

  2、发热、盗汗、体重减轻
  30%-40%患者以原因不明的持续发热为首发表现。周期性发热(Pel-Ebstein热)对HD有诊断意义,其特点是体温在数日逐渐上升,体温在38~40℃之间,持续数天,然后逐渐下降至正常,经过10天至6周或更长的时间间歇期,体温有开始上升,如此反复出现。发热时患者周身不适、乏力和食欲不振,可有局部或全身皮肤瘙痒。年轻女性常发生局部和全身皮肤瘙痒。痛痒可谓HL唯一全身症状。

  3、消瘦、乏力
  半年内体重下降10%以上。

  4、器官受累
  淋巴瘤细胞浸润器官组织引起相应器官组织功能障碍和症状。或深部淋巴结肿大压迫,引起相应的压迫症状。如纵隔淋巴结肿大引起纵隔压迫综合征、肺浸润、肺不张或胸腔几页。脾浸润引起脾肿大、脾功能亢进,肝脏受累可引起肝大、肝功能异常、阻塞性黄疸。骨骼病变,表现为骨痛、病理性骨折。NHL骨髓侵犯较常见。

  5、神经系统病变
  常见有颅神经瘫痪、头痛、癫痫发作、脊髓压迫和截瘫。还可发生多灶性脑白质病及亚急性小脑变性等

  6、皮肤损害
  可表现为瘙痒、痒疹、带状疱疹、获得性鱼鳞癌、肿块、结节、溃疡、斑丘疹、浸润性斑块。

 

淋巴瘤治疗

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      1、病理学检查
  病理学检查是确诊淋巴瘤的主要依据。所有淋巴瘤都需做完整的淋巴瘤活检。一般判断为恶性淋巴瘤的组织学依据主要为淋巴结正常结构被破化,淋巴结包膜浸润和细胞呈现异型性。
  1)霍奇金淋巴瘤的主要组织学特征为多核或对称双核的巨大肿瘤细胞,分别被称为霍奇金细胞或Reed-Sternberg细胞(R-S细胞)。2008年WHO的新分型,霍奇金淋巴瘤分为经典型HL和结节性淋巴细胞为主型HL两大类。经典型HL再分为:结节硬化型、富于淋巴细胞的经典型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。
  2)非霍奇金淋巴瘤
  按WHO2008分型,NHL分为B细胞性、T细胞性和NK细胞性三大类,包括了淋巴瘤和淋巴细胞白血病。结合形态学、免疫学和遗传学三者,将B细胞和T/NK细胞两大类肿瘤又分为许多独立病种,每个独立病种尤其特殊的流行病学、病因学和临床特点,且对治疗有不同的反应。

  2、血常规
  通常正常,或出现正细胞正色素性贫血。侵犯骨髓可引起血常规明显改变,出现白血病血常规。

  3、Coombs试验
  霍奇金淋巴瘤少见Coombs试验阳性的溶血性贫血,NHL较多见。对出现贫血的患者应常规做Coombs试验检查。

  4、骨髓检查
  多数淋巴瘤患者需要做骨髓活检和/或骨髓穿刺。HL骨髓涂片类似感染性骨髓象,骨髓活检可能发现R-S细胞,并往往伴有骨髓纤维化。NHL骨髓穿刺活检发现淋巴瘤细胞,可诊断为骨髓侵犯。

  5、影像学检查
  B超、CT、核磁共振(MRI)及正电子发射计算机体层显像 CT (PET/CT)等都是淋巴瘤诊断和治疗中不可缺少的影像学检查手段。B超检查和反射性核素显像可以发现体检时触诊的一楼。胸部、腹部CT和MRI可以确定胸腔和腹腔淋巴结肿大。MRI还可以用于检测中枢神经系统、头颈部、骨或骨髓的病变。
  氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机体层显像 CT (PET/CT) 对淋巴瘤治疗前分期和治疗后发现残余病灶有重要意义。PET/CT已经作为诊断淋巴瘤和评价淋巴瘤疗效的重要指标。

  6、内窥镜检查
  孤立的纵隔或腹腔肿块可应用纵膈镜和腹腔镜进行组织活检,对治疗前的病例分形和治疗后的残余病灶评价有一定的意义。

 

  1、霍奇金淋巴瘤(HL)

  (1)放、化疗
  霍奇金淋巴瘤目前在治疗上取得了重大进步,目前综合治愈率大80%以上。化学治疗和放射治疗均为治疗HL的有效手段。应根据患者的临床分期和预后因素,决定如何放疗和化疗。目前国内外多倾向于以联合化疗为主结合放疗的综合治疗方法。
  常用的化疗方案有:ABVD,CHOP,CVP,EPOCH,MOPP,BEACOPP等,联合CD20单抗美罗华有可能增加疗效。根据分期联合放疗。
  对复发难治性HL可继续采用非交叉耐药方案和/或残留病灶部位基于局部侵犯野放疗,有条件者加用自体造血干细胞支持下的强烈化疗。

  (2)造血干细胞移植
  对复发难治HL可行挽救性化疗序贯自体造血干细胞移植,约有一半的患者可治愈。

  (2)靶向药物
  Brentuximab vedotin:是CD30单抗联合可分裂蛋白酶链接肽与微管蛋白阻滞剂的抗体-药物结合物。临床试验表明可延长HL患者的疾病控制器。已获美国FDA批准治疗CD30阳性的HL。
  PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab),美国2014血液学年会报道了该药治疗HL的一期临床试验,疗效令人鼓舞,随访40周,总体有效率87%。另一种PD-1抑制剂新药Pembrolizumab在对Brentuximab vedotin治疗失败或干细胞移植失败的HL的一期临床试验中,有效率达66%。

  2、非霍奇金淋巴瘤(NHL)
  NHL最常用的治疗手段是化学治疗。放疗在NHL 的治疗中也有一定作用,部分结外病变的综合治疗中需采用手术治疗。NHL的治疗方案的选择与病理亚型密切相关。每个患者在每治疗2-3疗程后和治疗结束前应接受全名检查再分期,决定下一步治疗策略。

  (1)化疗、放疗
  NHL的化疗方案有:CHOP,R-CHOP,DHAP,FMD,R-Hyper-CVAD,Hyper-CVAD,DICE, EPOCH,CODOX-M,R-HDMTX-Ara-C,GDP方案。
  首次标准治疗后不能取得完全缓解,属难治性非霍奇金淋巴瘤。可继续采用非交叉耐药方案和/或残留病灶部位基于局部侵犯野放疗。有条件这在第2次缓解后,行自体造血干细胞移植。

  (2)生物治疗
  CD20阳性的B细胞淋巴瘤,均可用CD20单抗(利妥昔单抗)治疗。B细胞淋巴瘤在造血干细胞移植前用利妥昔单抗做体内净化,可以提高移植治疗的疗效。
  干扰素对蕈样肉芽肿等有部分缓解作用。
  抗幽门螺杆菌的药物 胃 MALT 淋巴瘤经抗幽门螺杆菌治疗后部分患者症状改善,淋巴瘤消失。

  (3)造血干细胞移植
  对于缓解期短、难治易复发的侵袭性淋巴瘤可行大剂量联合化疗后进行自体或异基因造血干细胞移植,以期最大限度地杀灭肿瘤细胞,取得较长期缓解和无病存活。

  (4)手术治疗
  合并脾功能亢进者如有切脾指征,可行脾切除术,为以后化疗创造有利条件。

  (5)新药物和靶向药物
  含有抗CD20单抗利妥昔单抗(美罗华,Rituximab)的联合方案已经成为B细胞性非霍奇金淋巴瘤的一线化疗方案。
  Zevalin(泽娃灵,90Y-ibritumomab tiuxetan)是一种放射性单克隆抗体药物。在抗CD20抗体耦联放射性核素90Y,释放β射线,损伤与抗体结合的靶细胞的DNA和靶细胞周围为表达靶抗原的细胞,达到治疗淋巴瘤的作用。被美国FDA批准用于复发/难治性低分级或对化疗无效的滤泡性淋巴瘤。配合氟达拉滨、环磷酰胺和非清髓性干细胞移植(NST),能显著提高滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者的6年总生存率。
  近年来,布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib,Imbruvica)在多种NHL显示出抗肿瘤活性,2013年被美国FDA批准用于复发难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗,它还适用于慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。
  2014年Idelalisib,一种选择性PI3K小分子δ小分子抑制剂,在III随机对照研究中,对复发性慢性淋巴细胞白血病、复发性滤泡性淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗显示出明显的优势。美国FDA批准用于上述三种疾病的治疗。
  PD-1单克隆抗体Opdivo(nivolumab)可增强T细胞抗肿瘤活性,在美国洛杉矶的一项I期临床试验中,治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的总反应率可达36.4%。
  过继性免疫细胞疗法CAR-T对复发/难治性CD19阳性的弥漫大B细胞性淋巴瘤也显示出有效性。个性化CAR-T癌症治疗药物CTL-019获得美国FDA突破性药物认证,主要用于CD19阳性的急性淋巴细胞白血病和NHL的治疗。
 

淋巴瘤护理

  1、一般护理
  (1)应关心、爱护患者,了解各种不良情绪反应,使之能密切配合。早期患者可适当活动,有发热、明显浸润症状时应卧床休息以减少消耗,保护机体。
  (2)给予高热量、高蛋白、丰富维生素、易消化食物,多饮水。以增强机体对化疗、放疗承受力,促进毒素排泄。
  (3)保持皮肤清洁,每日用温水擦洗,尤其要保护放疗照射区域皮肤,避免一切刺激因素如日晒、冷热、各种消毒剂、肥皂、胶布等对皮肤的刺激,内衣选用吸水性强柔软棉织品,宜宽大。
  (4)骨骼浸润时要减少活动,防止外伤,发生病理性骨折时根据骨折部位作相应处理。

  2、放疗护理
  接受放疗部位的皮肤一般先红继而发黑,此时应注意保持局部皮肤清洁、干燥,如果出现红肿,局部可涂紫草油或维生素AD软膏;如果局部皮肤出现溃疡或坏死时,应禁止一切物理刺激,如摩擦、暴晒、创伤等。忌用刺激性油膏,每天定时换药,保持局部清洁、干燥,避免感染。照射后如果出现全身反应,如口干、恶心、呕吐、腹泻等症状,给予患者高营养、清淡易消化饮食。

  3、化疗护理
  化疗期间,患者体质较弱,应多休息,减少机体消耗,保存体力,进食清淡、易消化、高营养饮食。化疗期间血象低者,应预防感染、出血,增强无菌观念,加强个人卫生,保持皮肤、毛发、口腔、会阴及肛周皮肤清洁,做到勤洗澡、勤漱口、勤洗手、勤换内衣。每天饭前饭后用复方氯己定含漱液、生理盐水或碳酸氢钠液漱口,每天用高锰酸钾稀释坐浴,保持肛门清洁,女性患者要保持会阴清洁。检测体温变化,严密观察皮肤黏膜有无瘀点、瘀斑,注意避免皮肤外伤,出现异常及时通知医生。
 

淋巴瘤预防

       1、严防病毒侵袭
  可通过接种疫苗(如肝炎疫苗等)、促进睡眠、勤上运动场等举措,在体内建立起道防线,不给病毒入侵以任何可乘之机。

  2、强化体内免疫系统
  摄足与免疫力有关的养分,防止营养不良;合理用药,尽量避开抗生素、皮质激素等有损免疫系统的药物。

  3、重视食品卫生
  不吃霉变食品,少吃腌制、煎炸以及高脂食物,戒烟(包括二手烟),可适当饮酒,但决不能过量。对高危人群,如具备遗传因素或年老体弱者,应酌情吃一些抗淋巴瘤食谱和含碱量高的碱性食品。

  4、净化环境
  居室装修力求环保,正确使用手机、电脑,将电离辐射控制在允许的范围。

  5、避开有害化学物质
  不用或少用染发剂,对果蔬等进行去除农药等抗污染处理。
 

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