印度孟加拉来那度胺（瑞复美,Lenalid,Lenalidomide）

药品名称:

通用名称：来那度胺胶囊

英文名称：Lenalidomide Capsules

商品名称：瑞复美

本品主要成份为：来那度胺。

适应症
本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

用法用量
必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。

若患者的中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0×109/L，或患者的血小板计数<50×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50%，或患者的血小板计数

推荐剂量

本品的推荐起始剂量为25mg。在每个重复28天周期里的第1~21天，每日口服本品25mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整(见表1)，应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整(见表2)。

表1： 按照肾功能状况确定来那度胺的起始剂量

肾功能a	来那度胺剂量
肾功能正常至轻度肾功能不全 (肌酐清除率≥60mL/min)	来那度胺：每28天周期第1~21天，口服25mg/日
中度肾功能不全 (肌酐清除率≥30mL/min但＜60mL/min)	来那度胺：每28天周期第1~21天，口服10mg/日b。
重度肾功能不全（肌酐清除率＜30mL/min，不需要透析	来那度胺：每28天周期，隔日（即1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21天）口服15mg/日，治疗3周。
重度肾功能不全（肌酐清除率＜30mL/min，需要透析）终末期肾病(ESRD)	来那度胺：每28天周期第1~21天，口服5mg/日。透析治疗当日，应透析结束后口服。

a 根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率

b 如果患者可耐受10mg来那度胺剂量，且未发生药物毒性，则主治医生可决定在第2个周期后将10mg剂量增至15mg。请参见表3中度肾功能不全患者的剂量下调步骤和表4重度肾功能不全患者的剂量下调步骤。

表2： 按照年龄确定地塞米松的起始剂量

年龄≤75岁	年龄＞75岁
地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服40mg/日。	地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服20mg/日。

本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。

对每日用药的患者在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整

在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时，或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下。

表3：来那度胺剂量下调步骤(每日给药方案)

剂量水平c	每28天周期中第1~21天的来那度胺剂量
起始剂量	第1~21天，25mg/天
剂量下调水平-1	第1~21天，20mg/天
剂量下调水平-2	第1~21天，15mg/天
剂量下调水平-3	第1~21天，10mg/天
剂量下调水平-4	第1~21天，5mg/天

c应根据来那度胺的起始剂量水平，逐步实施剂量下调步骤。例如，如果起始剂量水平已为15mg，如需降低剂量时应遵循剂量下调步骤至下一剂量水平(即，起始剂量水平为15mg[剂量下调水平-2]，则应降至lOmg[剂量下调水平-3])。

以下来那度胺的剂量调整方案曾在MM-021试验中采用，当患者出现下述某种3或4级的毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如果本品剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平(最高可至起始剂量)。

血小板计数

血小板减少时的推荐剂量调整

当血小板计数	推荐疗程
首次降至＜25×109/L时	暂停本品治疗，直至血小板计数恢复到≥25×109/L。
恢复到≥25×109/L时	在下一周期恢复治疗时，可按剂量下调水平-1重新开始本品治疗。
此后每当降至≤25×109/L时	暂停本品治疗，直至血小板计数恢复到≥25×109/L。
恢复到≥25×109/L时	可以按下一个更低的剂量水平（剂量下调水平-2或-3）重新开始本品每日一次治疗。每日一次的给药剂量不得低于5mg

中性粒细胞绝对计数(ANC)

中性粒细胞减少时的推荐剂量调整

当中性粒细胞/td>	推荐疗程
首次降至＜0.5×109/L时	暂停本品治疗，每周检查一次全血细胞计数。
恢复到≥0.5×109/L且中性粒细胞减少为唯一观察到的毒性时	如果该事件发生在某治疗周期前15天并己得到了改善，则在本品停用7天后，即可按起始剂量重新开始本品每日一次的治疗。如果该事件发生在某治疗周期中的第15天之后，则至少在该28天周期中余下的日期内暂停给药。
恢复到≥0.5×109/L，但除中性粒细胞减少外还观察到了其它剂量依赖性血液学毒性时	可以按剂量下调水平-1重新开始本品每日一次的治疗。
此后每当降至＜0.5×109/L时	暂停本品治疗。
恢复到≥0.5×109/L	可以按下一个更低剂量水平(剂量下调水平-1、-2或-3)重新开始本品每日一次的治疗。每日一次的给药剂量不得低于5mg。

如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。

多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应

如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应，则需暂停治疗，待医生判断其毒性反应缓解至≤2级时，再按低一级的剂量水平重新开始治疗。

重度肾功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min且不需要透析】的剂量调整

对重度肾功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min)的推荐起始剂量为每28天周期的第1~21天中隔日服用来那度胺15mg。如果出现上述3/4级毒性反应，则根据以下步骤下调来那度胺的剂量：

表4：针对重度肾功能不全患者的来那度胺剂量下调步骤(隔日给药方案)(肌酐清除率<30mL/min且不需要透析)

剂量水平	每28天周期中第1~21天的来那度胺剂量
起始剂量	第1~21天隔日服用15mg
剂量下调水平-1	第1~21天隔日服用10mg
剂量下调水平-2	第1~21天隔日服用5mg

在治疗(首个周期第1天)前即有中度或重度肾功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治疗期间有改善，则可适当增加本品剂量，依据医生的判断，可将剂量上调至适当的水平(见表1)。

肝功能不全患者的用药

尚未在肝功能不全患者中对本品进行正式的研究，对这一人群暂无特殊的剂量建议。不认为来那度胺经由肝脏代谢;未经代谢的来那度胺主要是通过肾脏途径清除。

副作用反应:
MM-009和MM-010研究中复发，难治性多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结

在2项关键性、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究(MM-009和MM-010)中，来那度胺的剂量为：每28天周期中的第1~21天每日口服来那度胺25mg。地塞米松剂量为：在前4个每28天的周期中，每个周期的第1~4天、第9~12天、第17~20天每日一次口服地塞米松40mg;之后的每28天周期中，则仅在每个周期的第1~4天每日一次口服地塞米松40mg。

所评估的数据来自于两个研究中至少接受过一次来那度胺/地塞米松(353例)或安慰剂/地塞米松(350例)给药的703例患者。来那度胺/地塞米松组的研究治疗中位暴露持续时间(44.0周)显著长于安慰剂/地塞米松组(23.1周)，造成这一差异的原因是来那度胺/地塞米松组中因疾病进展而终止研究治疗的发生率(39.7%)低于安慰剂/地塞米松组(70.4%)。

来那度胺/地塞米松组有325名(92%)患者出现了至少一起不良反应，安慰剂/地塞米松组为288名(82%)。

最严重的副作用反应包括：

静脉血栓(深静脉血栓、肺栓塞)(见【注意事项】);

4级中性粒细胞减少(见【注意事项】)。

最常见的副作用反应为：疲乏(43.9%)，中性粒细胞减少(42.2%)，便秘(40.5%)，腹泻(38.5%)，肌肉痉挛(33.4%)，贫血(31.4%)，血小板减少(21.5%)，和皮疹(21.2%)。

在来那度胺/地塞米松治疗组，有269例(76%)患者发生了至少一次暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，在安慰剂/地塞米松治疗组，发生这类情况的患者为199例(57%)。在这些有过一次暂停用药(包括有过剂量下调)的患者中，来那度胺/地塞米松治疗组有50%的患者至少有过一次额外的暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，安慰剂/地塞米松治疗组中有21%的患者发生过这类情况。与安慰剂/地塞米松治疗组相比，大多数副作用事件以及3/4级副作用事件在来那度胺/地塞米松组中都发生得更为频繁。

表5、6和7总结了来那度胺/地塞米松和安慰剂/地塞米松组中报告的副作用反应。

表5：发生率≥5%并且来那度胺，地塞米松组和安慰剂，地塞米松组之间的发生率差异≥2%的副作用反应1

系统器官分类/首选术语	来那度胺/地塞米松2 (n=353) n(%)	安慰剂，地塞米松2 (n=350) n(%)
血液和淋巴系统疾病
中性粒细胞减少	149 (42.2)	22 (6.3)
贫血	111 (31.4)	83 (23.7)
血小板减少	76 (21.5)	37 (10.6)
白细胞减少	28 (7.9)	4(1.1)
淋巴细胞减少	19 (5.4)	5(1.4)
全身性疾病和给药部位反应
疲乏	155 (43.9)	146 (41.7)
发热	97 (27.5)	82 (23.4)
外周水肿	93 (26.3)	74 (21.1)
胸痛	29(8.2)	20 (5.7)
嗜睡	24(6.8)	8(2.3)
胃肠道疾病
便秘	143 (40.5)	74 (21.1)
腹泻	136 (38.5)	75 (21.4)
恶心	92 (26.1)	37 (10.6)
呕吐	43 (12.2)	33 (9.4)
腹痛	35 (9.9)	22 (6.3)
口干	25 (7.1)	13 (3.7)
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌肉痉挛	118 (33.4)	74 (21.1)
背痛	91 (25.8)	65 (18.6)
骨痛	48 (13.6)	39 (11.1)
四肢疼痛	42 (11.9)	32 (9.1)
神经系统疾病7
头晕	82 (23.2)	59 (16.9)
震颤	75 (21.2)	26 (7.4)
味觉障碍	54 (15.3)	34 (9.7)
四肢疼痛	42 (11.9)	32 (9.1)
感觉减退	36 (10.2)	25 (7.1)
神经病变	23 (6.5)	13 (3.7)
呼吸系统、胸廓和纵膈疾病
呼吸困难	83 (23.5)	60 (17.1)
鼻咽炎	62 (17.6)	31 (8.9)
咽炎	48 (13.6)	33 (9.4)
支气管炎	40 (11.3)	30 (8.6)
感染8和传染
上呼吸道感染	87 (24.6)	55 (15.7)
肺炎5	48 (13.6)	29 (8.3)
尿路感染	30 (8.5)	19 (5.4)
鼻窦炎	26 (7.4)	16 (4.6)
皮肤和皮下组织疾病
皮疹9	75 (21.2)	33 (9.4)
多汗	35 (9.9)	25 (7.1)
皮肤干燥	33 (9.3)	14 (4.0)
瘙痒	27 (7.6)	18 (5.1)
代谢和营养疾病
低钾血症	48 (13.6)	21 (6.0)
低钙血症	31 (8.8)	10 (2.9)
食欲减退	24 (6.8)	14 (4.0)
脱水	79 (22.4)	34 (9.7)
低镁血症	24 (6.8)	10 (2.9)
检查
体重下降	69 (19.5)	52 (14.9)
眼科疾病
视力模糊	61 (17.3)	40 (11.4)
血管疾病
深静脉血栓6	33 (9.3)	15 (4.3)
高血压	28 (7.9)	20 (5.7)
低血压	25 (7.1)	15 (4.3)

表6：发生率≥2%并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥1%的3/4级副作用反应1

表7：发生率≥1%并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂，地塞米松组之间的发生率差异≥1%的严重副作用反应1

1上述所有表格：研究MM-009和MM-010最终报告的截止日期分别为2008年7月23日和2008年3月2日。n=患者数量。 2来那度胺/地塞米松组发生率≥5%并且两个治疗组之间发生率的差异≥2%的所有治疗中发生的副作用事件(安全性人群)。

3来那度胺/地塞米松组发生率>1%并且两个治疗组之间发生率的差异>1%的所有治疗中发生的3/4级副作用事件(安全性人群)。

4来那度胺/地塞米松组发生率>1%并且两个治疗组之间发生率的差异>1%的所有治疗中发生的严重副作用事件(安全性人群)。

5至少有一例导致致命性结果的药物副作用反应。

6至少有一例被认为是可危及生命的药物副作用反应(如果事件的结果是死亡，则归入死亡病例)。

7标准化MedDRA检索中的属于周围感觉神经病变的所有患者都被列入。

8在系统器官分类一感染项下的所有患者都被列入，公共卫生部门关注的罕见感染除外。

9在高一级术语.皮疹项下的所有患者都被列入其中。 Dex=地塞米松

患者的中位药物服用持续时间在来那度胺，地塞米松治疗组为44周，而在安慰剂/地塞米松组则为23周，在比较来那度胺/地塞米松治疗组与安慰剂/地塞米松治疗组之间的副作用事件发生率时应对这一点加以考虑。

MM-021研究中复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的安全性数据总结

在中国多发性骨髓瘤患者中进行了一项多中心、单组、开放性Ⅱ期临床研究(MM-021)，来那度胺的剂量为：每28天周期中的第1~21天每日口服来那度胺25mg，联合低剂量地塞米松：每28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天给药。

表8、9和10数据源自于在中国多发性骨髓瘤患者中正在进行的Ⅱ期临床研究MM-021，这些患者至少完成了6个周期来那度胺治疗或由于任何原因停止治疗。

在本试验中，199例患者接受至少一剂研究药物。67 (33.7%)例患者由于不良事件导致来那度胺给药中断，这67例患者中有28 (14.1%)例在中断给药后进行了剂量下调。

中期数据显示最常见3/4级不良事件是：

贫血

肺炎

最常见副作用事件：贫血(113/199受试者，56.8%)、中性粒细胞计数减少(76/199受试者，38.2%)、中性粒细胞减少(67/199受试者，33.7%)和白细胞计数减少(62/199受试者，31.2%)。

表8：发生率≥5%的不良事件

 

AE=不良事件;MedDRA=药事管理标准医学词典

a按安全性人群发生副作用事件频率降序排列。

b按系统器官分类发生副作用事件频率降序排列。

最常见的3级/4级副作用事件为贫血(49/199，24.6%)和中性粒细胞减少(47/199，23.6%)，其次是血小板减少(29/199，14.6%)、肺炎(25/199，12.6%)、白细胞减少(19/199，9.5%)和中性粒细胞计数减少(16/199，8.0%)。

表9：发生率≥2%的3级或4级副作用事件

MedDRA=药事管理标准医学词典;CTCAE=副作用事件常用术语标准;NCI=美国国家癌症研究所。

a至少服用1剂研究药物(来那度胺或地塞米松)的所有入选受试者。

b按安全性人群3/4级AE发生频率降序排列。

c按系统器官分类发生3/4级AE频率降序排列。

表10按系统器官分类和首选术语总结了治疗中发生严重副作用事件的频率。

表10：严重副作用事件总结

MedDRA=药事管理标准医学词典;SAE=严重副作用事件。

a至少服用1剂研究药物(来那度胺或地塞米松)的所有入选受试者。

b按安全性人群各系统器官分类发生严重副作用事件频率降序排列。

其它副作用反应的描述

静脉血栓栓塞*

深静脉血栓和肺栓塞(见【注意事项】)

来那度胺/地塞米松组中，深静脉血栓(DVT)被报告为严重药物不良反应(7.4%)或3/4级副作用反应(8.2%)的几率均高于安慰剂/地塞米松组(分别为3.1%和3.4%)。两组之间由于深静脉血栓而停药的几率相近。

[*注：根据在中国骨髓瘤患者中进行的MM-021研究的中期数据，199例患者中，观察到1例深静脉血栓(DVT)。所有受试者依据方案均进行了血栓预防治疗。应在对个体患者潜在的危险因素进行评估后再谨慎作出是否应采取预防措的决定。]

来那度胺/地塞米松组中，肺栓塞报告为严重药物副作用反应，包括3/4级不良反应(3.7%)，该不良反应的几率高于安慰剂/地塞米松组(0.9%)。两组之间由于肺栓塞而停药的几率相近。其它副作用反应

在本品用于多发性骨髓瘤的临床研究中，还报告了上文未列出但发生率≥1%且发生率比安慰组高出至少两倍的药物副作用反应，包括：

血液和淋巴系统疾病：全血细胞减少、自身免疫性溶血性贫血

心脏疾病：心动过缓、心肌梗塞、心绞痛

内分泌疾病：多毛症

眼科疾病：失明、高眼压

胃肠道疾病：胃肠道出血，舌痛

全身性疾病和给药部位反应：不适

检查：肝功能检查异常、谷丙转氨酶升高

神经系统疾病：脑缺血

精神疾病：情绪波动、幻觉、性欲缺乏

生殖系统和乳腺疾病：勃起功能障碍

呼吸系统、胸廓和纵膈疾病：咳嗽、声音嘶哑

皮肤和皮下组织疾病：皮疹、皮肤色素过度沉着

上市后经验：

本品全球上市后报告了以下药物副作用反应。过敏反应(血管性水肿、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症)、肿瘤溶解综合征(TLS)和燃瘤反应、肺炎、一过性肝功能实验室检测结果异常、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。由于这些报告来自于一个未知人群规模的自发报告，所以较难可靠地评估其发生率或确立与药物暴露之间的因果关系。

肝功能不全：接受本品治疗的患者中报告了一过性肝功能实验室检测结果异常(主要是转氨酶)的案例。此时应中断本品治疗，待异常值返回至基线水平时再恢复治疗。一些患者恢复治疗后，未报告肝脏实验室检测值再度升高的案例。以下肝脏疾病也有报道(发生频率未知)：急性肝衰竭和胆汁淤积(两者具有潜在的致命性)、中毒性肝炎、细胞毒性肝炎、混合细胞毒性/胆型肝炎。

甲状腺功能：

已有甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的报告。开始本品治疗前，建议对伴随疾病状态进行最佳控制。建议在基线时和治疗过程中对甲状腺功能进行监测。

禁忌:孕妇。

未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。(见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】)

对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

警告:

致畸风险、血液学毒性以及深静脉血栓和肺栓塞

致畸风险：

妊娠期间请勿使用本品。来那度胺是沙利度胺的类似物，在猴发育研究中本品可引起四肢畸形。己知沙利度胺具有人体致畸性，会导致严重的威胁生命的人类出生缺陷。如果在妊娠期间使用来那度胺，可能会导致胎儿的出生缺陷或死亡。可能怀孕的女性在开始使用本品进行治疗前应进行2次妊娠检测，且2次检测结果都必须为阴性，并且在治疗期间和治疗结束后4周内，均须使用两种避孕方法进行避孕或始终不与异性发生性关系(见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇用药】)。

血液学毒性(中性粒细胞减少和血小板减少)：

本品会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者在使用本品治疗多发性骨髓瘤的前12周内，应每2周进行一次全血细胞计数监测，之后则每月一次。患者可能需要暂停用药和/或下调剂量。患者还可能需要接受血液制品和/或生长因子(见【用法用量】和【注意事项】)。

深静脉血栓和肺栓塞：

对于接受本品的地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者而言，已经证明本品可使出现深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。建议患者和医生密切注意血栓的症状和体征。告知患者如果出现症状(如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀)应寻求医疗救治。暂不知是用本品时同时预防性地使用抗凝或抗血小板药物是否会降低发生静脉血栓的可能性。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采用预防措施。

注意事项:

妊娠警告：

来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。

为最大程度地降低与服用本品相关的风险，特别是胎儿暴露，必须在一项针对有怀孕可能的女性的妊娠预防项目的风险管理计划(RMP)的指导下方能对本品开具处方。

该风险管理计划(RMP)有以下强制要求：

针对处方医生与患者的培训信息

有控制的药物发放系统

Celgene公司对RMP有效性的随访评估

该风险管理计划将服用本品的患者分为不同风险人群：

有怀孕可能的女性(WCBP)

无怀孕可能的女性

男性

为最大程度地减少本品治疗时发生怀孕的风险，对每个风险类型的人群有不同的要求。

要求所有的患者都必须履行Celgene公司的风险管理计划(RMP)以预防怀孕的发生，除非有可靠的证据证明患者没有怀孕的可能。

无怀孕可能的女性判定标准

下述女性被认为是没有怀孕可能且不需要进行妊娠检测或接受避孕的咨询：

已接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性。

女性己自然绝经(但癌症治疗后闭经者不能排除怀孕可能)至少连续24个月(即在此之前连续24个月中的任何时候都未再有过月经)。

如果主治医生不确定某女性患者是否符合无怀孕可能的女性的判定标准，则建议咨询妇科医生的意见。

咨询

有怀孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有条件：

患者须知晓该药对胎儿的预期致畸风险。

患者须知晓在开始治疗前4周直至整个治疗期间以及治疗结束后4周内，都需要不间断的实施有效的避孕措施。

即使有可能怀孕的女性出现闭经，也必须遵循有效避孕的所有建议。

患者应有能力遵循有效的避孕措施。

患者己被告知并知晓妊娠的可能后果，且如发现有妊娠风险需立即咨询医师。

患者须知晓在因妊娠检测结果阴性而获得来那度胺后，需立即开始治疗。

患者须知晓每4周一次的妊娠检测的必要性，并按时接受检测，已确认接受过输卵管结扎者除外。

患者声明其己知晓使用来那度胺可能出现的风险和必须注意的事项。

对于服用本品的男性患者，药代动力学数据显示：来那度胺在于精液中，含量极低。为了慎重起见，所有服用来那度胺的男性患者都必须符合以下条件：

知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为，对胎儿可能有致畸风险。

知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为时需要使用安全套。