土耳其版达拉非尼，泰菲乐（TAFINLAR,Dabrafenib）

泰菲乐/达拉非尼（Dabrafenib）/TAFINLAR

【药品简介】2014年1月10日美国食品药品监督管理局(FDA)批准曲美替尼与达拉非尼联用治疗有不可切除的(不能外科手术)和转移晚期黑色素瘤患者。达拉非尼不适用于野生型BRAF-患者的治疗。

【药品特色】达拉非尼用于治疗转移性黑色素瘤和不能行手术治疗的黑色素瘤病人。

【规格】

达拉非尼胶囊：达拉非尼50 mg，达拉非尼75 mg。

【适应证】

1) 达拉非尼是一种激酶抑制剂，达拉非尼适用于有不能切除或转移黑色素瘤；

2) 达拉非尼与曲美替尼联用是适用于被FDA批准检验检出BRAF V600E或V600K突变有不可切除的或转移黑色素瘤患者的治疗。

              3）达拉菲尼和曲美替尼分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的BRAF和MEK，它们通常存在于非小细胞肺癌和黑色素瘤等癌症中。当两者一起使用时，其在延缓肿瘤生长方面的效果优于单药治疗。

              4）2014年1月10日，FDA批准达拉菲尼和曲美替尼联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可手术或转移性黑色素瘤。

              5）2017年6月，FDA批准了达拉菲尼和曲美替尼联合治疗晚期BRAF突变的非小细胞肺癌患者：有效率64%，疾病控制率为100%。

              6）2018年4月30日，FDA批准达拉菲尼和曲美替尼联合用于III期BRAF V600E-或V600K阳性黑色素瘤患者术后辅助治疗，使肿瘤复发率降低53%。

来自转移性黑素瘤和肺癌以及其他BRAF V600E突变阳性罕见癌症试验的数据给ATC患者带来了信心，本次获批通过了优先审查，FDA还授予达拉菲尼和曲美替尼联合治疗为BRAF V600突变未分化甲状腺癌的“突破性疗法”和“孤儿药”。

【用法用量】

1) 拉非尼作为单药的推荐剂量是达拉非尼150 mg口服，每天2次。

2）达拉非尼与曲美替尼联用2 mg口服，每天1次。

3）餐前至少1小时或餐后至少2小时服用达拉非尼。

4）丢失剂量可在距离下一次剂量6小时之前服用，不可在距离下次用药6小时内服用。

5）不要打开，压碎，或打破胶囊服用。

【副作用反应】

1) 达拉非尼最常见副总用反应(≥20%)是角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和掌跖红肿疼痛综合征。

2) 达拉非尼与曲美替尼联用最常见副作用反应(≥20%)包括发热，畏寒，疲乏，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘，和肌痛。

【注意事项】

1）伴发其他恶性病：当达拉非尼与曲美替尼联用可能发生。达拉非尼治疗开始前、达拉非尼治疗时以及联合治疗终止后监视患者。

2）在BRAF野生型黑色素瘤促进肿瘤：用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。

3）出血：接受达拉非尼与曲美替尼联用患者可能发生重大出血事件，监视出血体征和症状。

4）静脉血栓栓塞：接受达拉非尼与曲美替尼联用患者可能发生深静脉血栓形成和肺栓塞。

5）心肌病：达拉非尼与曲美替尼联用治疗前，达拉非尼治疗后1个月，然后每2至3个月评估LVEF。

6）眼毒性：对任何视力障碍进行眼科评价。

7）严重发热反应：当达拉非尼与曲美替尼联用时可能发生。

8）严重皮肤毒性：监视皮肤毒性和继发感染。对不可耐受的2级、3级和4级皮疹，若中断达拉非尼3周内不改善，则停止用药。

9）高血糖：在预先存在糖尿病和高血糖患者监视血清糖水平。

10）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏：密切监视溶血性贫血。

11）胚胎胎儿毒性：达拉非尼可能致胎儿危害。告知有生殖能力的女性达拉非尼对胎儿毒性的风险。达拉非尼可能使激素性避孕药低效，因此使用另外避孕方法。

【特殊人群中使用】

1）哺乳母亲：终止达拉非尼药物和哺乳。

2）有生殖潜能女性和男性:告知女性患者达拉非尼治疗期间和终止达拉非尼治疗后共2周使用高效避孕；告知有生殖能力的男性患者达拉非尼对精子生成受损的潜在风险。

50％的转移性黑色素瘤患者有致癌BRAF V600突变

BRAF V600突变导致MAPK途径的组成型活化，其促进细胞生长和增殖

如欧洲肿瘤医学会（ESMO）皮肤黑色素瘤临床实践指南所述，对于晚期疾病患者应强制进行BRAF突变检测

BRAF V600突变型转移性黑素瘤患者可能比BRAF野生型患者具有更多的侵袭性疾病

OS 根据BRAF突变状态诊断转移性黑色素瘤（总队列，N = 197）3

• 未接受靶向治疗的BRAF V600突变黑色素瘤患者的生存结果与BRAF野生型黑色素瘤患者相比更差

• 接受靶向治疗的BRAF V600突变黑色素瘤患者与没有BRAF突变的患者相比具有相似的生存结果

• BRAF V600突变型黑色素瘤患者倾向于具有高风险特征，例如疾病的早期发作和有丝分裂的存在

参考文献：  1。Tafinlar产品特性总结。诺华制药公司; 2017. 2. Dummer R，Hauschild A，Lindenblatt N，et al。皮肤黑色素瘤：ESMO临床实践指南，用于诊断，治疗和随访。安安科尔。2015; 26（增刊5）：v126-v132。3. Long GV，Menzies AM，Nagrial AM，et al。转移性黑素瘤中致癌BRAF的预后和临床病理学相关性。J Clin Oncol。2011; 29（10）：1239至1246年。4. Hugdahl E，Kalvenes MB，Puntervoll HE，Ladstein RG，Akslen LA。BRAF-V600E在原发性结节性黑素瘤中的表达与侵袭性肿瘤特征和存活率降低有关。2016; 114（7）：801-808。

Tafinlar + Mekinist如何运作：双重目标。一条路。

双目标方法同时击中MAP-K途径的两个关键驱动因素

除了BRAF之外，阻止MEK被认为：

• 降低治疗抵抗的风险

• 提高单药治疗的反应率

达拉非尼+曲美替尼联合使用时。方便口服给药

Tafinlar 150 mg每日两次+ Mekinist 2 mg每日一次

可通过剂量调整来改善副作用反应

• 如果与Tafinlar + Mekinist发生治疗相关的毒性，那么在大多数情况下，两种治疗的剂量应同时减少，中断或停止

• 仅建议使用Tafinlar剂量或仅使用Mekinist剂量来治疗某些不良反应

• 不推荐对皮肤鳞状细胞癌或新的原发性黑色素瘤进行剂量调整或中断

• 有关不良反应管理其他信息，请参阅Tafinlar和Mekinist产品特征摘要（SmPC）

剂量调整计划根据任何不良反应的等级

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