卡马替尼Rahika（Capmatinib）TABRECTA、INC280、卡玛替尼

1适应症和用途

TABRECTA被指定用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，其肿瘤具有导致间充质-上皮转化（MET）外显子14跳跃的突变，这是通过FDA批准的检测所检测到的。

该适应症是根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下批准的[见临床研究（14）]。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

2剂量和给药

2.1患者选择

根据导致肿瘤样本中MET外显子14跳跃的突变的存在，选择接受TABRECTA治疗的患者[参见临床研究（14）]。有关FDA批准的测试的信息，请访问：http：//www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

2.2推荐剂量

TABRECTA的推荐剂量为每天 400毫克，每日两次，含或不含食物。

燕子TABRECTA片整体。请勿摔碎，压碎或咀嚼药片。

如果患者未服药或呕吐，请指示患者不要补药，而应在计划的时间服药。

2.3不良反应的剂量修改

表1列出了建议的减少不良反应的剂量。

对于每天两次不能耐受200 mg口服的患者，永久停用TABRECTA。

表2提供了TABRECTA用于不良反应的推荐剂量修改。

3剂型和强度

平板电脑：

150 mg：淡橙棕色，椭圆形，弯曲的薄膜涂层，带有斜边，未刻痕，一侧凹有“ DU”，另一侧凹有“ NVR”

200 mg：黄色，椭圆形，弯曲的薄膜涂层，带有斜边，未刻痕，一侧凹有“ LO”，另一侧凹有“ NVR”

4禁忌症

没有。

5警告和注意事项

5.1间质性肺疾病（ILD）/肺炎

用TABRECTA 治疗的患者中可能发生致命的ILD /肺炎[见不良反应（6.1）]。4.5％接受GEOMETRY mono-1 TABRECTA治疗的患者发生ILD /肺炎，其中1.8％经历3级ILD /肺炎的患者和1例死亡（0.3％）。八名患者（2.4％）由于ILD /肺炎而中断了TABRECTA的治疗。3级或以上ILD /肺炎的中位发病时间为1.4个月（范围：0.2个月至1.2年）。

监测指示ILD /肺炎的新的或恶化的肺部症状（例如呼吸困难，咳嗽，发烧）。如果怀疑没有ILD /肺炎的其他潜在病因，请立即停止对疑似ILD /肺炎患者的TABRECTA治疗，并永久终止治疗[参见剂量和用法（2.3）]。

5.2肝毒性

用TABRECTA 治疗的患者发生肝毒性[见不良反应（6.1）]。在GEOMETRY mono-1中接受TABRECTA治疗的患者中，有13％的患者丙氨酸转氨酶（ALT）/天冬氨酸转氨酶（AST）升高。6％的患者出现3级或4级ALT / AST升高。三名患者（0.9％）由于ALT / AST升高而中断了TABRECTA的治疗。ALT / AST升高3级或更高的中位发病时间为1.4个月（范围：0.5到4.1个月）。

在开始TABRECTA之前，应在治疗的前3个月中每2周监测一次肝功能检查（包括ALT，AST和总胆红素），然后每月一次或按临床指示进行监测，对发展为高危的患者进行更频繁的检查转氨酶或胆红素。根据不良反应的严重程度，应停用，减少剂量或永久停用TABRECTA [请参阅剂量和用法（2.3）]。

5.3光敏性风险

根据动物研究的结果，TABRECTA 有光敏反应的潜在风险[请参见非临床毒理学（13.2）]。在GEOMETRY mono-1中，建议患者在使用TABRECTA进行治疗时，应采取预防措施以防紫外线照射，例如使用防晒霜或穿防护服。建议患者在用TABRECTA治疗期间限制直接紫外线照射。

5.4胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机理，TABRECTA对孕妇给药可引起胎儿伤害。在每天两次临床剂量400毫克的曲线下面积（AUC）之下，器官形成期间口服卡马替尼对怀孕的大鼠和兔子口服给药会导致畸形，其暴露量少于人的暴露量。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在用TABRECTA治疗期间以及末次给药后1周内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在使用TABRECTA治疗期间以及末次给药后1周内使用有效的避孕方法[请参阅在特定人群中使用（8.1，8.3）]。

6不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

ILD /肺炎[请参阅警告和注意事项（5.1）]

肝毒性[见警告和注意事项（5.2）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

转移性非小细胞肺癌

TABRECTA的安全性已在GEOMETRY mono-1中进行了评估[参见临床研究（14）]。患者每天口服两次TABRECTA 400 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性（N = 334）。在接受TABRECTA的患者中，有31％的患者暴露了至少6个月，而16％的患者暴露了至少一年。

接受TABRECTA治疗的患者中有51％发生了严重的不良反应。≥2％的患者的严重不良反应包括呼吸困难（7％），肺炎（4.8％），胸腔积液（3.6％），一般身体健康恶化（3％），呕吐（2.4％）和恶心（2.1％） 。由于肺炎，一名患者发生了致命的不良反应（0.3％）。

16％的患者因不良反应而永久停用TABRECTA。导致TABRECTA永久停药的最常见不良反应（≥1％）是周围水肿（1.8％），肺炎（1.8％）和疲劳（1.5％）。

接受TABRECTA治疗的患者中有54％因不良反应导致剂量中断。接受TABRECTA的患者中> 2％的患者需要进行剂量中断的不良反应包括周围水肿，血肌酐升高，恶心，呕吐，脂肪酶升高，ALT升高，呼吸困难，淀粉酶升高，AST升高，血液胆红素升高，疲劳和肺炎。

接受TABRECTA治疗的患者中有23％由于不良反应而导致剂量减少。接受TABRECTA的患者中，> 2％的患者需要减少剂量的不良反应包括周围水肿，ALT升高，血肌酐升高和恶心。

接受TABRECTA的患者最常见的不良反应（≥20％）是周围性水肿，恶心，疲劳，呕吐，呼吸困难和食欲下降。

表3总结了GEOMETRY mono-1中的不良反应。

在接受TABRECTA治疗的患者中，发生临床相关不良反应的发生率不到 10％，包括瘙痒（过敏性和全身性），ILD /肺炎，蜂窝织炎，急性肾损伤（包括肾衰竭），荨麻疹和急性胰腺炎。

表4总结了GEOMETRY mono-1的实验室异常。

7药物相互作用

7.1其他药物对TABRECTA的影响

CYP3A强抑制剂

将TABRECTA与强效CYP3A抑制剂并用会增加卡马替尼的暴露，这可能会增加TABRECTA 不良反应的发生率和严重程度[见临床药理学（12.3）]。在TABRECTA与强CYP3A抑制剂共同给药期间密切监测患者的不良反应。

强和中度CYP3A诱导剂

TABRECTA与强效CYP3A诱导剂的共同给药可降低卡马替尼的暴露量。TABRECTA与中度CYP3A诱导剂的共同给药也可能会降低卡马替尼的暴露量。卡马替尼暴露的减少可能会降低TABRECTA的抗肿瘤活性[见临床药理学（12.3）]。避免TABRECTA与强和中度CYP3A诱导剂共同给药。

7.2 TABRECTA对其他药物的影响

CYP1A2底物

并用TABRECTA会增加CYP1A2底物的暴露，这可能会增加这些底物的不良反应[见临床药理学（12.3）]。如果在TABRECTA和CYP1A2底物之间不可避免地共同给药，其中最小的浓度变化可能会导致严重的不良反应，请根据批准的处方信息降低CYP1A2底物的剂量。

P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）底物

Q-

TABRECTA的共同给药增加了P-gp底物和BCRP底物的暴露，这可能会增加这些底物的不良反应[见临床药理学（12.3）]。如果在TABRECTA和P-gp或BCRP底物之间不可避免地共同给药，而最小的浓度变化可能导致严重的不良反应，请根据批准的处方信息降低P-gp或BCRP底物的剂量。

MATE1和MATE2K基板

TABRECTA的共同给药可能会增加MATE1和MATE2K底物的暴露，这可能会增加这些底物的不良反应[请参见临床药理学（12.3）]。如果在TABRECTA和MATE1或MATE2K底物之间不可避免地共同给药，而最小的浓度变化可能会导致严重的不良反应，请根据批准的处方信息降低MATE1或MATE2K底物的剂量。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

根据动物研究的发现及其作用机理[参见临床药理学（12.1）]，TABRECTA对孕妇给药可引起胎儿伤害。目前尚无孕妇使用TABRECTA的可用数据。在每天两次临床剂量400 mg的AUC的基础上，在器官发生期间向怀孕的大鼠和兔子口服卡马替尼导致的母体畸形少于人为的畸形（见数据）。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在大鼠中，母体毒性（降低的体重增加和食物消耗）以30 mg / kg /天的剂量发生（基于400 mg每日两次临床剂量的AUC，约为人体暴露量的1.4倍）。胎儿的影响包括胎儿体重减轻，骨不规则/不完全骨化以及胎儿畸形的发生率增加（例如，后足/前臂弯曲/异常向内弯曲，前肢变薄，肱/尺骨关节弯曲不足/减少，或变窄或变窄）。 ≥10 mg / kg /天的剂量（基于每天两次临床剂量400 mg的AUC，约为人类暴露量的0.6倍）。

在兔子中，最高剂量为60 mg / kg /天（基于每天两次临床剂量400 mg的AUC，约为人暴露的1.5倍）未检测到母体作用。胎儿影响包括≥5 mg / kg /天的小肺叶（基于每天两次400 mg临床剂量的AUC，约为人暴露的0.016倍），并减轻了胎儿的体重，不规则的/不完全的骨化和增加了胎儿畸形的发生率（例如，剂量为60 mg / kg / day时，后肢/前爪的弯曲/异常旋转，前肢/后肢的厚度变薄，肱/尺骨关节的弯曲不足/减少，小肺叶，变窄或小的舌头。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于人或动物奶中卡马替尼或其代谢物的存在或其对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童有可能发生严重的不良反应，因此建议女性在用TABRECTA治疗期间以及末次用药后的1周内不要母乳喂养。

8.3生殖潜力的雌雄

根据动物数据，TABRECTA的剂量会导致畸形，其剂量要小于每天两次临床剂量400 mg的基于AUC的人体暴露剂量（请参阅“在特定人群中使用（8.1）”）。

验孕

在开始使用TABRECTA治疗之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

劝告有生殖潜力的女性在用TABRECTA治疗期间以及末次给药后1周内使用有效的避孕方法。

雄性

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在用TABRECTA治疗期间以及末次给药后1周内使用有效的避孕方法。

8.4小儿使用

尚未确定TABRECTA在儿科患者中的安全性和有效性。

8.5老年用途

在GEOMETRY mono-1中，334名患者中有57％年龄在65岁或以上，而16％是75岁或以上。这些患者和年轻患者之间在安全性或有效性方面未观察到总体差异。

8.6肾功能不全

对于轻度（Cockcroft-Gault的基线肌酐清除率[CLcr]为60至89 mL / min）或中度肾功能不全（CLcr为30至59 mL / min）的患者，不建议调整剂量[见临床药理学（12.3）]。尚未对严重肾功能不全（CLcr 15至29 mL / min）的患者进行TABRECTA研究。

11说明

卡马替尼是一种激酶抑制剂。化学名称为2-氟-N-甲基-4- [7-（喹啉-6-基甲基）咪唑并[1,2- b ] [1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺-氯化氢-水（1/2/1）。盐酸卡帕替尼的分子式为C 23 H 21 Cl 2 FN 6 O 2。盐酸盐的相对分子量为503.36 g / mol，游离碱的相对分子量为412.43 g / mol。盐酸卡马替尼的化学结构如下所示：

盐酸卡马替尼是一种黄色粉末，pKa 1为0.9（经计算），pKa2为4.5（实验）。盐酸卡帕替尼在pH 1和2的酸性水溶液中微溶，并且在中性条件下的溶解度进一步降低。分配系数（正辛醇/乙酸盐缓冲液pH 4.0）的对数为1.2。

TABRECTA可以口服使用，呈椭圆形，带斜角的薄膜包衣片剂，无痕含150 mg（浅橙棕色）或200 mg（黄色）卡帕替尼（分别相当于无水盐酸卡帕替尼176.55 mg或235.40 mg） 。每种片剂的强度均包含胶体二氧化硅；crospovidone; 硬脂酸镁; 甘露醇 微晶纤维素; 聚维酮 和十二烷基硫酸钠为无效成分。

150 mg片剂衣片中含有红色的三氧化二铁；氧化铁，黄色；氧化亚铁 羟丙甲纤维素; 聚乙二醇（PEG）4000；滑石; 和二氧化钛。200毫克片剂包衣含有三氧化二铁，黄色；羟丙甲纤维素; 聚乙二醇（PEG）4000；滑石; 和二氧化钛。

12临床药理学

12.1行动机制

卡帕替尼是一种靶向MET的激酶抑制剂，包括外显子14跳跃产生的突变体。MET外显子14跳过会导致蛋白质缺失调控域，从而降低其负调控，从而导致下游MET信号传导增加。卡帕替尼在临床上可达到的浓度下抑制由缺乏外显子14的突变MET变异体驱动的癌细胞生长，并在源自人肺肿瘤的鼠肿瘤异种移植模型中显示出抗肿瘤活性，该突变导致MET外显子14跳跃或MET扩增。卡帕替尼抑制由肝细胞生长因子结合或MET扩增触发的MET磷酸化，以及MET介导的下游信号蛋白的磷酸化以及MET依赖性癌细胞的增殖和存活。

12.2药效学

曝光响应

卡帕替尼的暴露-反应关系和药效学反应的时间过程是未知的。

心脏电生理学

在每天两次推荐剂量400 mg的TABRECTA治疗后，未检测到QTc的大幅度平均增加（即> 20 ms）。

12.3药代动力学

在200 mg（建议剂量的0.5倍）至400 mg的剂量范围内，卡马替尼的暴露量（AUC 0-12h和C max）大致成比例增加。每天两次给药后，第3天，卡马替尼达到稳态，平均（变异系数[％CV]％）累积率为1.5（41％）。

吸收性

在癌症患者中口服TABRECTA 400 mg 后，卡马替尼的血浆峰值浓度（C max）在大约1至2小时内（T max）达到。口服后卡马替尼的吸收估计大于70％。

食物的作用

与禁食相比 ，健康受试者的高脂饮食（包含约1000卡路里和50％的脂肪）可使卡马替尼AUC 0-INF增加46％，而C max不变。健康受试者中的低脂餐（包含约300卡路里和20％的脂肪）对卡马替尼的暴露没有临床意义的影响。在癌症患者中每天两次以400 mg口服卡马替尼时，将卡马替尼与食物一起并在禁食的条件下暴露（AUC 0-12h）相似。

分配

卡帕替尼血浆蛋白结合率为96％，与卡帕替尼浓度无关。稳态下的表观平均分配体积为164L。

血液与血浆的比例为1.5，但在较高的浓度下降至0.9。

消除

卡马替尼的有效消除半衰期为6.5小时。卡马替尼的稳态稳态表观清除率（％CV）为24 L / hr（82％）。

代谢

Capmatinib主要由CYP3A4和醛氧化酶代谢。

排泄

在向健康受试者单次口服放射性标记的卡马替尼后，粪便中总放射性的78％被回收，未改变的为42％，尿液中的回收率为22％，未改变的可忽略不计。

特定人群

对于以下评估的协变量，未发现对卡马替尼药代动力学参数的临床显着影响：年龄（26至90岁），性别，种族（白人，亚裔，美洲印第安人，黑人，未知），体重（35至131 kg） ，轻度至中度肾功能不全（Cockcroft-Gault的基线CLcr 30至89 mL / min）和轻度，中度或重度肝功能不全（Child-Pugh分类）。尚未研究严重肾功能不全（基线CLcr 15至29 mL / min）对卡马替尼药代动力学的影响。

药物相互作用研究

临床研究和模型知情方法

强效CYP3A抑制剂：与伊曲康唑（一种强效CYP3A抑制剂）合用会使卡马替尼AUC 0-INF增加42％，而卡马替尼C max不变。

强效CYP3A诱导剂：与rifampicin（一种强效CYP3A诱导剂）共同给药会使卡马替尼AUC 0-INF降低67％，Cmax降低56％。

中度CYP3A诱导剂：与efavirenz（中度CYP3A诱导剂）共同给药，预计会使卡马替尼AUC0-12h降低44％，Cmax降低34％。

质子泵抑制剂：与雷贝拉唑（质子泵抑制剂）共同给药可使卡马替尼AUC 0-INF降低25％，Cmax降低38％。

CYP酶底物：卡马替尼的共同给药使咖啡因（一种CYP1A2底物）的AUC 0-INF增加134％，而C max不变。卡马替尼的共同给药对咪达唑仑（CYP3A底物）的暴露无临床意义的影响。

P-gp底物：卡马替尼的共同给药可使地高辛（一种P-gp底物）AUC 0-INF升高47％，Cmax升高74％。

BCRP底物：卡马替尼的共同给药使罗舒伐他汀（一种BCRP底物）的AUC 0-INF升高108％，Cmax升高204％。

体外研究

转运系统：卡马替尼是P-gp的底物，但不是BCRP或MRP2的底物。卡马替尼可逆地抑制MATE1和MATE2K，但不抑制OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OAT1，OAT3或MRP2。

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

卡马替尼未进行致癌性研究。卡马替尼在体外细菌反向突变试验中没有致突变性，并且在人外周血淋巴细胞的体外染色体畸变试验中没有引起染色体畸变。在大鼠体内骨髓微核试验中，卡马替尼不是致死的。

没有使用卡马替尼进行专门的生育力研究。在大鼠和猴子中进行的一般毒理学研究对男性和女性生殖器官没有影响，其剂量导致每天两次临床剂量400毫克的AUC暴露量约为人体暴露量的3.6倍。

13.2动物毒理学和/或药理学

在大鼠中，卡马替尼的给药在4周和13周研究中均导致脑白质空泡化，其剂量为每天两次临床剂量400 mg的人暴露量（AUC）的2.2倍以上。在某些情况下，脑损伤与早期死亡和/或抽搐或震颤有关。卡马替尼在大鼠脑组织中的浓度约为血浆中相应浓度的9％。

体外和体内试验表明，卡马替尼具有一定的光敏潜力。然而，体内光敏作用的未观察到的不良反应水平为30 mg / kg /天（C max为14000 ng / mL），约为每天两次临床剂量400 mg时人C max的 2.9倍。

14临床研究

具有突变的转移性NSCLC导致MET外显子14跳跃

在多中心，非随机，开放标签，多队列研究GEOMETRY mono-1中对TABRECTA的疗效进行了评估（NCT02414139）。符合条件的患者必须患有NSCLC，其突变会导致MET外显子14跳越，表皮生长因子受体（EGFR）野生型和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性，并且至少有一个根据反应评估标准定义的可测量病变在实体瘤（RECIST）1.1版中。有症状的CNS转移，临床上明显无法控制的心脏病或接受任何MET或肝细胞生长因子（HGF）抑制剂治疗的患者均不符合本研究的条件。

出97个例的参加GEOMETRY单-1- MET的中心确认以下外显子14由基于RNA的临床试验测定跳绳，78个患者样品与FDA批准的FoundationOne重新测试® CDx将（22治疗初治和56先前治疗的患者）以检测导致MET外显子14跳过的突变。出的与FoundationOne复检78个样品® CDx将，73个样品是可评价的（20治疗初治和53名先前治疗的患者），72（20治疗初治和52名先前治疗的患者中），其中被证实具有一个突变，导致MET外显子14跳过，表明临床试验测定法和FDA批准的测定法之间的估计阳性百分比一致性为99％（72/73）。

患者每天口服两次TABRECTA 400 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要功效结局指标是根据RECIST 1.1由盲人独立审查委员会（BIRC）确定的总体缓解率（ORR）。另一个疗效结果指标是BIRC的反应持续时间（DOR）。

疗效人群包括28位未接受过治疗的患者和69位先前接受过治疗的患者。中位年龄为71岁（范围：49至90岁）；女性60％；75％白色; 东部合作肿瘤小组（ECOG）绩效状态（PS）为0的为24％，ECOG PS 1为75％；60％从不吸烟；80％患有腺癌；和12％的患者患有中枢神经系统转移。在先前接受治疗的患者中，有88％接受过先前的铂类化学疗法。

疗效结果列于表5。

16供应/存储和处理方式

供应方式

存储

用干燥剂盒分配原包装。存放于20°C至25°C（68°F至77°F），允许偏移在15°C至30°C（59°F至86°F）之间[请参阅USP控制的室温]。防潮。

首次打开瓶子6周后，丢弃所有剩余的未使用的TABRECTA。

17患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

间质性肺疾病（ILD）/肺炎

告知患者严重或致命的ILD /肺炎风险。劝告患者立即就新的或恶化的呼吸道症状与他们的医护人员联系[见警告和注意事项（5.1）]。

肝毒性

告知患者他们将需要接受实验室检查以监测肝功能。劝告患者立即就肝脏功能障碍的体征和症状与他们的医护人员联系[见警告和注意事项（5.2）]。

光敏性风险

告知患者TABRECTA有光敏反应的潜在风险。建议患者在用TABRECTA 治疗期间通过使用防晒霜或防护服来限制直接紫外线照射[见警告和注意事项（5.3）]。

胚胎-胎儿毒性

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。告知有生殖能力的女性，告知其保健服务提供者已知或怀疑的怀孕[见警告和注意事项（5.4），在特定人群中的使用（8.1）]。

劝告有生殖潜力的女性在用TABRECTA治疗期间以及最后一次给药后1周内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（8.3）”）。

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在使用TABRECTA治疗期间以及最后一次给药后1周内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（8.3）”）。

药物相互作用

建议患者将其所有伴随药物（包括处方药，非处方药，维生素和草药产品）告知其医疗保健提供者[请参阅药物相互作用（7）]。

哺乳期

劝告妇女在用TABRECTA治疗期间以及末次给药后1周内不要母乳喂养[见在特定人群中使用（8.2）]。

发行：

诺华制药公司

新泽西州东汉诺威07936

©诺华

T2020-47

NDC 0078-0709-56

TABRECTA ™

（卡马替尼）片剂

150毫克*

注意：将Tabrecta与干燥剂一起分配并存放在原始容器中，以防潮。

仅Rx

56薄膜衣片

NDC 0078-0716-56

TABRECTA ™

（卡马替尼）片剂

200毫克*

注意：将Tabrecta与干燥剂一起分配并存放在原始容器中，以防潮。

仅Rx

56薄膜衣片

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。