最全总结：不同原因导致奥希替尼耐药后续用药方案研究【EGFR-TKI耐药聚焦】

关于奥希替尼的耐药机制非常复杂，包括C797S突变、MET扩增/RET重排/ROS-1重排、HER-2扩增、BRAF突变、RAS突变、FGFR1突变、转为小细胞肺癌、无基因突变等，不同的耐药机制后续的用药方案均不同。

奥希替尼耐药机制（2018年ESMO最新报道）

一、C797S突变导致耐药

不论新型药物选择如何，化疗都是最后保底手段，而C797S突变后的治疗除化疗之外，以Brigatinib布吉替尼+VEGF类靶向药最受关注。

二、MET扩增导致耐药

针对MET扩增导致的奥希替尼耐药后的用药方案，建议如下：

A：c-MET突变伴或不伴T790M存在时：卡博替尼+奥希替尼；

B：c-MET扩增/高表达时：Tepotinib联合吉非替尼，耐药后换为卡博替尼+EGFR-TKI（根据T790M状态选择）。

卡博替尼是MET扩增导致EGFR-TKI耐药后的用药首选。

三、ALK阳性导致耐药

除去常见的C797S突变、MET扩增导致耐药之外，ALK/ROS1/RET等小概率靶点也是奥希替尼治疗二线后旁路激活耐药原因之一，治疗方案通常为：奥希替尼加相应耐药靶点的抑制剂。

1）ALK融合（重排）的耐药机制：三线方案---奥希替尼+阿来替尼 或 奥希替尼+布吉替尼；四线方案---奥希替尼+劳拉替尼

2）ALK突变：需要根据突变位点选择相应敏感药物。

四、ROS1突变导致耐药

对于ROS1突变导致的奥希替尼耐药后续治疗策略也与ALK导致耐药策略类似：奥希替尼 + 对应靶点的抑制剂。

治疗ROS1阳性的药物有克唑替尼，塞瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼，恩曲替尼Entrectinib以及TPX005,以及DS-6051b。

根据目前数据，基于脑转移病灶控制和更长的PFS，出现ROS1耐药突变，方案选择：

三线方案：奥希替尼+劳拉替尼

四线方案：奥希替尼+卡博替尼

五、HER2扩增/突变导致导致耐药

Her2基因扩增和Her2基因突变是两种不同的突变形式，很少同时存在。HER2扩增/突变也是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。

HER2突变导致的奥希替尼耐药

用药建议：整体上HER2突变异质性较强，根据不同类型选择不同治疗方案（阿法替尼+西妥昔单抗 或达克替尼 或 波齐替尼，T-DM1，同时考虑联合奥希替尼）。

HER2扩增导致的奥希替尼耐药

对于HER2扩增导致的奥希替尼耐药后续用药策略：奥希替尼联合T-DM1或曲妥珠单抗联合多西紫杉醇。

六、RET阳性导致导致耐药

在EGFR突变NSCLC患者中，也有发现RET融合，主要是KIF5B-RET融合最为常见，可与EGFR T790M和C797S突变共存，是EGFR抑制剂的耐药机制之一。

NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。考虑到凡德他尼不良反应较大，更多倾向于：奥希替尼+卡博替尼；LOXO-292可作为后线备用。

七、BRAF阳性导致导致耐药

BRAF V600E突变导致EGFR-TKI奥希替尼耐药约占3%，后续则可选择：达拉非尼 + 曲美替尼。

八、KRAS突变导致导致耐药

KRAS 突变常见于原发耐药，获得性耐药突变较少，研究显示原发KRAS耐药突变可能对IO治疗敏感。

应对方案：奥希替尼联合抗血管靶向治疗；阿特珠单抗（T药）+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂

九、EGFR扩增/上皮间质改变（EML）导致耐药

EGFR扩增应对策略

用药建议：尝试阿法替尼 + 西妥昔单抗（爱必妥）

上皮间质转化（EMT）耐药治疗策略

用药建议：化疗优先，阿法替尼/奥希替尼联合伊马替尼 方案考虑备选。

十、PIK3CA扩增/突变导致耐药

奥希替尼耐药机制的复杂性预示着如果第三代EGFR-TKI耐药后，需重新进行基因检测，根据不同基因检测结果制定后续的治疗方案，其中由PIK3CA扩增/突变导致奥希替尼耐药约占3%。

用药建议：奥希替尼 + Buparlisib

十一、FGFR突变导致耐药

后续用药选择：奥希替尼+尼达尼布

FGFR突变非常罕见，有研究分析了17319例临床NSCLC样本，鉴定出5例FGFR3-TACC3融合，这5例都出现在EGFR-TKI耐药样本中，可能是一种复发性耐药机制。

尼达尼布由德国勃林格殷格翰公司生产，是一种口服的抗血管生成的靶向药物，计量为150-200mg/次，每日两次。与其他抗血管生成的靶向药物不同，尼达尼布针对三种不同的促血管生成通路。包含血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3），血小板衍生生长因子受体（PDGFR-α和PDGFR-β），成纤维细胞生长因子受体（FGFR1、FGFR2和FGFR3），RET，FLT3和SRC家族。

十二、EGFR耐药，非小细胞肺癌转为小细胞肺癌时

选择：Tecentriq + EP方案

十三、没有对应靶向药物的其他罕见突变

（一）化疗联合抗血管药物（如卡博替尼、雷莫芦单抗）

2018 ESMO会议报道的LBA60研究结果可能说明一线化疗更能延长罕见EGFR突变肺腺癌患者生存率。

临床数据进行分析显示：罕见EGFR突变患者行一线化疗治疗时，其中位总生存期（OS）为27.7个月（95%CI:21.6~35）较接受一线TKI治疗时中位OS 16.9个月（95%CI:13.6-25.9）更长（P=0.075）。研究者们进一步探索OS与突变类型是否有关联，发现18外显子和20外显子突变预后较好，而L861Q突变预后较差。在同一个肿瘤标本中存在罕见EGFR共突变时，其OS更长（P=0.002）。

结论：在这项研究中，研究者发现一线化疗较EGFR-TKI更能延长罕见EGFR突变肺腺癌患者的总生存，且具有18外显子罕见突变的患者较其他突变预后更好。

（二）单药抗血管生成药物（指南推荐，如卡博替尼、雷莫芦单抗）

研究表明EGFR-TKIs获得性耐药后，肿瘤的VEGF水平升高，因此，相比EGFR信号通路，肿瘤细胞的生长会更加依赖VEGF信号通路，VEGF抑制剂联合EGFR-TKIs可能会提高抗肿瘤效力，因此以上方案中加入VEGF类抑制剂能有效延长耐药期，增加生存获益。

① 卡博替尼

卡博替尼包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT这些靶点，是江湖人称"万金油"的靶向药物，而且临床PD-1联合卡博替尼在泛癌种的临床试验显示疾病控制率71%，可见卡博替尼治疗效果之明显。

在肺癌治疗方面，虽然卡博替尼的名声不及其他靶向药物和PD-1，由于卡博替尼多靶点的特点，在肺癌后线治疗中是个不错的选择：一旦出现met扩增，EGFR靶向药则极有可能出现耐药，且和骨转移密切相关，此时如果希望继续通过靶向药治疗，卡博替尼是目前仅有可选择的药物；对于出现RET重排、ROS1融合的病友来说，卡博替尼也是不二的选择；除此之外，如果考虑使用VEGF类靶向药物治疗，卡博替尼同样符合要求。

② 雷莫芦单抗

I4T-MC-JVBA研究，一共入组了1253名一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者（包括EGFR突变患者），1:1分成两组，一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛治疗，一组单纯接受多西他赛治疗。

联合治疗组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为23%、4.5个月、10.5个月；而多西他赛组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为14%、3.0个月、9.1个月。雷莫芦单抗的加入，能将生存期延长1.5个月左右，死亡风险下降14%。

（三）免疫治疗联合化疗及抗血管生成药物（如Tecentriq±贝伐+紫杉醇+铂类）

阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂（优选），不仅显示出对EGFR突变患者带来获益，同时对于肝转移患者也有获益。

IMpower150研究中入组了EGFR/ALK基因突变、靶向治疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者，同样显示疗效。Tecentriq联合贝伐+化疗（卡铂和紫杉醇）一线治疗，与贝伐+化疗相比，死亡风险下降22%，中位总生存期提高4.5个月（19.2个月vs 14.7个月），且与PD-L1的表达水平无关。

以上为截至目前最新最全的EGFR-TKI奥希替尼耐药机制及应对策略的研究，旨在为EGFR突变的肺癌患者给予最全面科学的临床指导。科学家们从未停止对肿瘤医学的研究和探索，我们相信会有更多的方案和研究呈现。