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最全总结:不同原因导致奥希替尼耐药后续用药方案研究【EGFR-TKI耐药聚焦】

浏览数量:3535     作者:康途健康海外医疗印度直邮     发布时间: 2018-11-23      来源:印度孟加拉癌症靶向药

最全总结:不同原因导致奥希替尼耐药后续用药方案研究【EGFR-TKI耐药聚焦】

关于奥希替尼的耐药机制非常复杂,包括C797S突变、MET扩增/RET重排/ROS-1重排、HER-2扩增、BRAF突变、RAS突变、FGFR1突变、转为小细胞肺癌、无基因突变等,不同的耐药机制后续的用药方案均不同。

奥希替尼耐药后续用药方案

奥希替尼耐药机制(2018年ESMO最新报道)


一、C797S突变导致耐药

不论新型药物选择如何,化疗都是最后保底手段,而C797S突变后的治疗除化疗之外,以Brigatinib布吉替尼+VEGF类靶向药最受关注


二、MET扩增导致耐药

针对MET扩增导致的奥希替尼耐药后的用药方案,建议如下:

A:c-MET突变伴或不伴T790M存在时:卡博替尼+奥希替尼

B:c-MET扩增/高表达时:Tepotinib联合吉非替尼,耐药后换为卡博替尼+EGFR-TKI(根据T790M状态选择)

卡博替尼是MET扩增导致EGFR-TKI耐药后的用药首选


三、ALK阳性导致耐药

除去常见的C797S突变、MET扩增导致耐药之外,ALK/ROS1/RET等小概率靶点也是奥希替尼治疗二线后旁路激活耐药原因之一,治疗方案通常为:奥希替尼加相应耐药靶点的抑制剂


1)ALK融合(重排)的耐药机制:三线方案---奥希替尼+阿来替尼 或 奥希替尼+布吉替尼;四线方案---奥希替尼+劳拉替尼


2)ALK突变:需要根据突变位点选择相应敏感药物。


四、ROS1突变导致耐药

对于ROS1突变导致的奥希替尼耐药后续治疗策略也与ALK导致耐药策略类似:奥希替尼 + 对应靶点的抑制剂。


治疗ROS1阳性的药物有克唑替尼,塞瑞替尼,卡博替尼,劳拉替尼,恩曲替尼Entrectinib以及TPX005,以及DS-6051b。


根据目前数据,基于脑转移病灶控制和更长的PFS,出现ROS1耐药突变,方案选择:

三线方案:奥希替尼+劳拉替尼

四线方案:奥希替尼+卡博替尼


五、HER2扩增/突变导致导致耐药

Her2基因扩增和Her2基因突变是两种不同的突变形式,很少同时存在。HER2扩增/突变也是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。


HER2突变导致的奥希替尼耐药


用药建议:整体上HER2突变异质性较强,根据不同类型选择不同治疗方案(阿法替尼+西妥昔单抗 或达克替尼 或 波齐替尼,T-DM1,同时考虑联合奥希替尼)。


HER2扩增导致的奥希替尼耐药


对于HER2扩增导致的奥希替尼耐药后续用药策略:奥希替尼联合T-DM1或曲妥珠单抗联合多西紫杉醇


六、RET阳性导致导致耐药

在EGFR突变NSCLC患者中,也有发现RET融合,主要是KIF5B-RET融合最为常见,可与EGFR T790M和C797S突变共存,是EGFR抑制剂的耐药机制之一。


NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。考虑到凡德他尼不良反应较大,更多倾向于:奥希替尼+卡博替尼;LOXO-292可作为后线备用。


七、BRAF阳性导致导致耐药

BRAF V600E突变导致EGFR-TKI奥希替尼耐药约占3%,后续则可选择:达拉非尼 + 曲美替尼


八、KRAS突变导致导致耐药

KRAS 突变常见于原发耐药,获得性耐药突变较少,研究显示原发KRAS耐药突变可能对IO治疗敏感。


应对方案:奥希替尼联合抗血管靶向治疗;阿特珠单抗(T药)+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂


九、EGFR扩增/上皮间质改变(EML)导致耐药

EGFR扩增应对策略

用药建议:尝试阿法替尼 + 西妥昔单抗(爱必妥)


上皮间质转化(EMT)耐药治疗策略

用药建议:化疗优先,阿法替尼/奥希替尼联合伊马替尼 方案考虑备选。


十、PIK3CA扩增/突变导致耐药

奥希替尼耐药机制的复杂性预示着如果第三代EGFR-TKI耐药后,需重新进行基因检测,根据不同基因检测结果制定后续的治疗方案,其中由PIK3CA扩增/突变导致奥希替尼耐药约占3%。


用药建议:奥希替尼 + Buparlisib


十一、FGFR突变导致耐药

后续用药选择:奥希替尼+尼达尼布


FGFR突变非常罕见,有研究分析了17319例临床NSCLC样本,鉴定出5例FGFR3-TACC3融合,这5例都出现在EGFR-TKI耐药样本中,可能是一种复发性耐药机制。


尼达尼布由德国勃林格殷格翰公司生产,是一种口服的抗血管生成的靶向药物,计量为150-200mg/次,每日两次。与其他抗血管生成的靶向药物不同,尼达尼布针对三种不同的促血管生成通路。包含血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3),血小板衍生生长因子受体(PDGFR-α和PDGFR-β),成纤维细胞生长因子受体(FGFR1、FGFR2和FGFR3),RET,FLT3和SRC家族。


十二、EGFR耐药,非小细胞肺癌转为小细胞肺癌时

选择:Tecentriq + EP方案

奥希替尼耐药后续用药方案1


十三、没有对应靶向药物的其他罕见突变

(一)化疗联合抗血管药物(如卡博替尼、雷莫芦单抗)

2018 ESMO会议报道的LBA60研究结果可能说明一线化疗更能延长罕见EGFR突变肺腺癌患者生存率。


临床数据进行分析显示:罕见EGFR突变患者行一线化疗治疗时,其中位总生存期(OS)为27.7个月(95%CI:21.6~35)较接受一线TKI治疗时中位OS 16.9个月(95%CI:13.6-25.9)更长(P=0.075)。研究者们进一步探索OS与突变类型是否有关联,发现18外显子和20外显子突变预后较好,而L861Q突变预后较差。在同一个肿瘤标本中存在罕见EGFR共突变时,其OS更长(P=0.002)。


结论:在这项研究中,研究者发现一线化疗较EGFR-TKI更能延长罕见EGFR突变肺腺癌患者的总生存,且具有18外显子罕见突变的患者较其他突变预后更好。


(二)单药抗血管生成药物(指南推荐,如卡博替尼、雷莫芦单抗)


研究表明EGFR-TKIs获得性耐药后,肿瘤的VEGF水平升高,因此,相比EGFR信号通路,肿瘤细胞的生长会更加依赖VEGF信号通路,VEGF抑制剂联合EGFR-TKIs可能会提高抗肿瘤效力,因此以上方案中加入VEGF类抑制剂能有效延长耐药期,增加生存获益。


① 卡博替尼

卡博替尼包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT这些靶点,是江湖人称"万金油"的靶向药物,而且临床PD-1联合卡博替尼在泛癌种的临床试验显示疾病控制率71%,可见卡博替尼治疗效果之明显。


在肺癌治疗方面,虽然卡博替尼的名声不及其他靶向药物和PD-1,由于卡博替尼多靶点的特点,在肺癌后线治疗中是个不错的选择:一旦出现met扩增,EGFR靶向药则极有可能出现耐药,且和骨转移密切相关,此时如果希望继续通过靶向药治疗,卡博替尼是目前仅有可选择的药物;对于出现RET重排、ROS1融合的病友来说,卡博替尼也是不二的选择;除此之外,如果考虑使用VEGF类靶向药物治疗,卡博替尼同样符合要求。


② 雷莫芦单抗

I4T-MC-JVBA研究,一共入组了1253名一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者(包括EGFR突变患者),1:1分成两组,一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛治疗,一组单纯接受多西他赛治疗。


联合治疗组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为23%、4.5个月、10.5个月;而多西他赛组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为14%、3.0个月、9.1个月。雷莫芦单抗的加入,能将生存期延长1.5个月左右,死亡风险下降14%。


(三)免疫治疗联合化疗及抗血管生成药物(如Tecentriq±贝伐+紫杉醇+铂类)


阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂(优选),不仅显示出对EGFR突变患者带来获益,同时对于肝转移患者也有获益。


IMpower150研究中入组了EGFR/ALK基因突变、靶向治疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者,同样显示疗效。Tecentriq联合贝伐+化疗(卡铂和紫杉醇)一线治疗,与贝伐+化疗相比,死亡风险下降22%,中位总生存期提高4.5个月(19.2个月vs 14.7个月),且与PD-L1的表达水平无关。

奥希替尼耐药后续用药方案2

奥希替尼耐药后续用药方案3


以上为截至目前最新最全的EGFR-TKI奥希替尼耐药机制及应对策略的研究,旨在为EGFR突变的肺癌患者给予最全面科学的临床指导。科学家们从未停止对肿瘤医学的研究和探索,我们相信会有更多的方案和研究呈现。


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