卡博替尼Cabozantinib（XL184）服药说明

Cabozantinib原名XL184，由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。

名称：Cabozantinib（XL184，BMS-907351）4-quinolinyl)oxy]phenyl]-N-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamide;N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺化学结构：分子式 C28H24FN3O5 分子量 501.51CAS CAS号 849217-68-1密度 1.396

主要的临床实验

2.1 髓样甲状腺癌（Medullary Thyroid Cance，MTC）

Phase 3 Efficacyof XL184 (Cabozantinib) in Advanced MedullaryThyroid Cancer口服明胶胶囊，175mg每天一次。

2011年10月，美国制药公司Exelixis宣布，其实验药cabozantinib（XL184）在髓样甲状腺癌三期临床实验中和安慰剂相比无进展生存期延长了百分之七十五，超过了原来的实验设计预期值。Cabozantinib（XL184）治疗组患者的中位无进展生存期达11.2个月，而相应的安慰剂组只有4个月。该临床实验是一个国际多中心、随机、有安慰剂对照的双盲研究，共注册有315位局部晚期或转移性，且无法采用摘除手术的髓样甲状腺癌患者。

Phase 2 Efficacy of XL184 (Cabozantinib) in Advanced MedullaryThyroid Cancer口服明胶胶囊，125mg或175mg每天一次。

2.2. 前列腺癌（Prostate Cancer）

Phase 2 Trial of Cabozantinib (XL184) inCastrate-ResistantProstate Cancer Metastatic to Bone口服明胶胶囊，100mg每天一次。

在2 011年5月芝加哥美国临床肿瘤学会年会上，美国Michigan大学综合癌症中心临床研究副主任、内科和泌尿科教授MahaHussain博士报道了另一个Cabozantinib的二期临床实验，用于治疗转移性前列腺癌。这项临床试验纳入了171例转移性前列腺癌患者，有超过四分之三的受试者已发生骨转移。Hussain研究团队发现，76%的患者在接受Cabozantinib治疗后，在骨骼扫描时看到他们的肿瘤部分或全部萎缩。此外，在使用麻醉剂对抗骨疼痛的患者中，67%的患者疼痛减轻，56%的患者或停止使用麻醉剂或减少了用量。此外，超过三分之二的患者已在骨外转移的区域内出现了肿瘤的退行。治疗效果平均持续了29周。

2.3恶性肿瘤（Malignancies）

Phase 1 Study of XL184 (Cabozantinib) in AdultsWith AdvancedMalignanciesPhase 2 Cabozantinib in Advanced Solid Malignancies

2.4 有效剂量

Phase 1 Dose-Finding Study of Cabozantinib inJapanese SubjectsWith Advanced CancerXL184的最少剂量是40mg每天，换算成原料量是50.76mg。血药浓度在19天后稳定在6倍起始浓度。入组病人共6位，平滑肌肉瘤1位，NSCLC3位，胃肠道间质瘤1位，大肠癌1位，其中3名NSCLC病人有2位得到有效缓解。

2.5 XL184联用特罗凯

A Phase 1b/2 study of XL184 (BMS‑907351) with and without erlotinibin patientswith non‑small cell lung cancer ( NSCLC)XL184（40-50mg每天，换算成原料量是51mg-64mg）+特罗凯（150mg每天，换算成原料量是164mg），二种药物的血药浓度不会互相影响。XL184也可以与易瑞沙或者BIBW2992联用，剂量参考联合特罗凯方案。125mgXL184+100mg特罗凯效果最好，副作用最大，50mgXL184+150mg特罗凯效果其次，副作用最小。50mgXL184+150mg特罗凯被确定为该联用方案最佳剂量组合，主要的副作用是腹泻和粘膜炎。

3.药物代谢动力学

XL184的半衰期为100小时（59~136小时，与剂量和疗程无关），血药浓度与抗VEGFR活性显著相关，最大耐受剂量（MTD）是175mg每天口服一次，标准剂量为125mg每天口服一次。Updated Phase 1 Data for Exelixis XL184 DemonstratePharmacodynamic and ClinicalAnti-Tumor Activity

4.副作用处理

4.1 腹泻

腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。

注：易蒙停的使用

易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SCq8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。也可以同时服用微生态制剂：培菲康、整肠生等。

4.2 恶心呕吐

进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。

4.3 便秘

火龙果、车前子草纤维素、杜秘克等。

4.4 口腔炎

保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散。

4.5 消化道出血

如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。

4.6 鼻衄

安络血（肾上腺色腙片）、抗血纤溶芳酸（PAMBA）、止血敏、氨基已酸（EACE）、凝血酶、立止血、VC、VK等。

4.7 转氨酶升高

水飞蓟素（德国产的利加隆）和水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）。

4.8 心脏毒性

XL184会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。辅酶Q10，Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）。辅酶Q10的建议用量：一般人的健康保健剂量，每天30-60毫克；心血管疾病的高危人群，包括高血压患者，每天60-120毫克；已患有心衰竭或缺血（氧）性心脏病的患者，每天可提高至200-400毫克，每天服用60毫克以上时，可分2-3次服用。

4.9手足综合症

手足综合症（HFS）：是手掌-足底感觉迟钝或肢端红斑，是一种皮肤毒性，发生时受压或受力区域表现更为明显。HFS的特征表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀，或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡及严重的疼痛等。采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。

4.10高血压4.10.1R03;

高血压分期（1）高血压前期：（120-139/80—89mmHg，或收缩压为120-139mmHg）无使用降压药的指征，仅监测血压；（2）1级高血压：（140-159/90—99mmHg，或收缩压为140-159mmHg）药物降压同时监测血压；多数使用噻嗪类利尿剂，也可考虑使用ACEI、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻断剂、钙通道阻滞剂；（3）2级高血压：（160-179/100-109mmHg，或收缩压≥160-179mmHg）联合使用2种药物（通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂）；监测血压；（4）3级高血压：（≥180/110mmHg，或收缩压≥180mmHg）联合使用2种药物（通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂）；严密监测血压；评估其他危险因素（如靶器官损害、糖尿病以及伴有的其他临床症状），采取相应措施；

出现3级以上高血压，应终止XL184用药。4.10.2

降压药使用原则

现在联合用药的组合多采用ACE-I（或血管紧张素II受体拮抗剂）与利尿药；钙通道阻滞剂与β-阻滞剂；ACE-I与钙通道阻滞剂；利尿药与β-阻滞剂；α-阻滞剂与β阻滞剂。

（1）利尿剂

利尿剂主要用于轻中度高血压，尤其在老年人高血压或并发心力衰竭时。痛风患者禁用，糖尿病和高脂血症患者慎用。小剂量可以避免低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。可选择使用双氢氯噻嗪（Hydrochlorothizide）12.5mg，每日1-2次；吲哒帕胺（Indapamide）1.25-2.5mg，每日1次。呋噻米(Furosemide)仅用于并发肾功能衰竭时。

（2） β-阻滞剂

β阻滞剂主要用于轻中度高血压，尤其在静息时心率较快(>80次/分)的中青年患者或合并心绞痛时。心脏传导阻滞、哮喘、慢性阻塞性肺病与周围血管病患者禁用。胰岛素依赖性糖尿病患者慎用。可选择使用美托洛尔(Metoprolol)50mg，每日1-2次；阿替洛尔(Atenolol)25mg，每日1-2次；比索洛尔(Bisoprolol) 2.5-5mg，每日1次；倍他洛尔(Betaxolol)5-10mg，每日1次。β-阻滞剂可用于心衰，但用法与降压完全不同，应加注意。

（3） 钙拮抗剂

钙拮抗剂可用于各种程度高血压，尤其在老年人高血压或合并稳定型心绞痛时。心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂。不稳定性心绞痛和急性心肌梗塞时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂。优先选择使用长效制剂，例如非洛地平（Felodipine）缓释片5-10mg，每日1次；硝苯地平（Nifedipine）控释片30mg，每日1次；氨氯地平（Amlodipine）5-10mg，每日1次；拉西地平（Lacidipine）4-6mg，每日1次；维拉帕米(Verapamil)缓释片120-240mg，每日1次。一般情况下也可使用硝苯地平或尼群地平普通片10mg，每日2-3次。慎用硝苯地平速效胶囊。

（4） 血管紧张素转换酶抑制剂

血管紧张素转换酶抑制剂主要用于高血压合并糖尿病，或者并发心脏功能不全、肾脏损害有蛋白尿的患者。妊娠和肾动脉狭窄、肾功能衰竭（血肌酐>265μmol/L或3mg/dL）患者禁用。可以选择使用以下制剂：卡托普利（Captopril）12.5-25mg，每日2-3次；依那普利（Enalapril）10-20mg，每日1-2次；培哚普利（Perindopril）4-8mg，每日1次；西拉普利（Cilazapril）2.5-5mg，每日1次；苯那普利（Benazapril）10-20mg，每日1次；雷米普利（Ramipril）2.5-5mg，每日1次；赖诺普利（Lisinopril）20-40mg，每日1次。

（5） 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗剂，例如氯沙坦（Losartan）50-100mg，每日1次，缬沙坦（Valsartan）80-160mg，每日一次。适用和禁用对象与ACE-I同，目前主要用于ACE-I治疗后发生干咳的患者。

4.11 蛋白尿

出现连续两次尿蛋白（++）者，需行24小时尿蛋白定量。出现肾病综合征的终止给药。

5 药物相互作用

XL184主要被CYP3A4和CYP3A5代谢。

5.1 CYP3A4抑制剂可能增加XL184血浆浓度。

CYP3A4抑制剂包括，但不限于，阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑

[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素[troleandomycin,TAO] ，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁，如发生严重不良反应应考虑减低

XL184剂量。其它CYP3A4抑制剂：人参、贯叶连翘、鱼油、姜黄素、黑胡椒等。常用中药有当归、补骨脂、白芷、岩前胡、福参、秦皮、蛇床子、前胡、陈蒿、长春七、白云花、沙棘、甘草、防风、北沙参、木香、川木香、白术、桑白皮、肉桂等。

5.2 CYP3A

4诱导剂可能减低XL184血浆浓度。

CYP3A4诱导剂包括利福平[rifampicin]，但不限于利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精。 ============================================================================

在2014年ASCO年会上公布的一项II期试验的结果显示，对于以前应用厄洛替尼单药治疗后疾病进展的EGFR阳性非小细胞肺癌患者而言，厄洛替尼+卡博替尼（Cabozantinib）联合治疗具有抗肿瘤活性。该试验表明，加用卡博替尼后，85%的患者肿瘤的生长速率明显下降，该文章的主要作者——加利福尼亚杜阿尔特肺癌和胸部肿瘤项目副教授和主任Karen L. Reckamp医生说。EGFR突变的患者对EGFR靶向治疗敏感，但是在临床缓解后他们通常会再次经历疾病进展和继发性耐药。50%的厄洛替尼抵抗是由EGFR基因的外显子20中的T790M造成的。Reckamp解释道。T790M多伴有MET原癌基因的扩增，而20%的患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性是由MET原癌基因的扩增造成的。现在尚未明确EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的患者的理想治疗方案。

卡博替尼是一种多种靶向的酪氨酸激酶抑制剂，可以靶向作用于VEGF受体、MET, RET, AXL, c-KIT和其他许多靶点。Reckamp说，我们最感兴趣的是，应用VEGF-和MET-靶向药物与EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合治疗对EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的患者。 Reckamp指出，以前的一个I/II期试验应用卡博替尼联合厄洛替尼治疗未经筛选的非小细胞肺癌患者。该研究显示，以前应用厄洛替尼治疗的患者中有3位达到部分缓解，1位T790M突变的患者疾病长期稳定（>9个月）。

她在ASCO年会上公布的单组试验共纳入了37位ECOG体力评分为0或1、已知存在EGFR突变、入组前应用厄洛替尼治疗后疾病马上发生进展的患者。

以前应用过的系统治疗方案的中位数为2种，其中14位患者以前应用过2种以上的系统治疗方案，最多的方案数为8种。37位患者中有26位存在EGFR外显子19突变，11位患者存在EGFR外显子21突变.治疗疗程的中位数为4个，随访时间的中位数为5.9个月，其中2位患者达到部分缓解，1位未确认为部分缓解，22位患者病情稳定。

疾病控制率(定义为治疗8周以上达到部分缓解和疾病稳定的患者的百分比)为67.6% (25/37).26位患者中22位肿瘤生长速率明显下降，与每位患者以前应用酪氨酸激酶抑制剂时的肿瘤生长速率相比，肿瘤大小翻倍所需的时间延长了30%以上。

一般说来，卡博替尼+厄洛替尼联合治疗的耐受性较好，最常见的毒性作用是2级的腹泻和乏力。最常见的3级不良反应是腹泻(30%)。也有4级的不良反应：1位患者出现呕吐，2位患者脂肪酶升高，1位患者血清淀粉酶升高。MET扩增的相关结果正在研究当中。Reckamp说，我们相信这种联合用药方案需要在EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者中做进一步研究该研究由加州癌症协会进行，并得到了美国国家癌症研究所的支持。编译自：Cabozantinib Reduces Tumor GrowthAfter Erlotinib Failure in NSCLC. OncLive, July 22, 2014.

6.自制口服胶囊

6.1 辅料成分

XL184专利中的辅料成分柠檬酸钠磷酸二钙

填充剂 淀粉 乳糖 蔗糖 葡萄糖 甘露醇 硅酸

粘合物 纤维素衍生物 淀粉 凝胶 pvp 蔗糖

润滑剂 甘油

崩解剂 琼脂 碳酸钙 马铃薯或者木薯淀粉 海藻酸 交联羧甲基纤维素钠

属于肠溶片剂型。

6.2装药步骤

自己装药，可以选用0号肠溶胶囊（可装300mg以上药粉），也可以买国产奥美拉唑肠溶胶囊，倒出药，用它的空胶囊（可装100mg以上药粉）。填充剂可用药用乳糖，如果对乳糖无法耐受（喝牛奶腹泻），可用甘露醇或者预胶化淀粉。XL184：辅料=1：3以上。药用乳糖密度1.525，甘露醇密度1.489，预胶化淀粉密度1.516。

乳糖/甘露醇/淀粉的作用：促进药物吸收，加快溶出速度。

研磨的作用：粉碎大颗粒，混合更加均匀。

（1）称量 至少要用0.001g的电子天平，推荐纪铭、马头牌。原料是苹果酸盐，临床剂量：原料量=1：1.28。

（2）研磨可以用玻璃研钵、玛瑙研钵研磨，效果最好，但会有损失。推荐将原料粉末装入小塑料袋中，再套一个塑料袋，用不锈钢勺压碎。辅料同样操作。

（3）混合 称量等重量的辅料倒入装有原料粉末的塑料袋内，左右上下晃动，充分混合；再加入等重量的辅料，同样操作。这样子，XL184：辅料=1：3。如果需要更大稀释比例，另外自行计算。

（4）装药 天平先置零，空胶囊放上面称重，天平再置零。找根5~6mm粗的饮料管，把头部剪成斜尖锥形，把饮料管头部插入药粉，再倒入空胶囊。称胶囊重量。注：最重要的是每个月的用药总量要准确，研磨要彻底，混合要均匀。

6.3药品的保存

一般药品需要在遮光、密封、干燥，在阴凉处(不超过20℃)条件下保存。多用途干燥箱XL184是具有三个靶点的抗血管生成的靶向药，目前还未上市，Cabozantinib原名XL184，由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。三个靶点请看群共享里的靶向药的靶点图，XL184对骨转病人效果最好！单药184每天的标准量大约为100毫克原料，一月三克的剂量，用四倍的药用乳糖拌匀装肠溶胶囊服用，肠溶胶囊可以到药店买奥美拉唑肠溶胶囊，用胶囊壳装药，一颗胶囊装不下可以装两颗，如果是和其他的靶向药联用，建议184半量，即50毫克原料每天。184的主要副作用是手足综合症和心功能损伤，

服用时要吃辅酶Q10来营养心肌减轻副作用，有条件的要定时吸氧，如果产生血压过高的现象，则要服用阿司匹林！ 原料装药要买精确到0.001克的电子称，建议一次装药只装7天的用量，这样可以根据情况随时调整药量，具体步骤我是先称出原料剂量和四倍重的乳糖拌匀后装入一天吃的胶囊里，一个胶囊装不下可以装成两个胶囊。