多吉美肝癌靶向药的时代过去了~肝癌靶向治疗药物比较

肝癌的靶向治疗现状：

肝癌疾病起因隐匿，由于发病机制复杂，早期诊断非常困难，恶性度高且病情进展快。晚期肝癌的系统治疗一直是研究的难点。一般采用手术、放疗、介入、化疗等治疗方法，但并没有出现特别令人惊喜的效果。尤其对比于其他肿瘤层出不穷的新靶向药，肝癌的靶向治疗也一直停留在索拉菲尼（多美）的阶段。

乐伐替尼（E7080）通过FDA审核：

FDA（食品药品监督管理局）发布消息：2016年5月FDA正式发布批准乐伐替尼(E7080)作为肝癌（HCC）全身治疗的一线用药的新药申请。也就是说，如果FDA这次能够通过日本卫材的审核，未来乐伐替尼就可以名正言顺的用于肝癌的一线治疗。乐伐替尼（E7080）有可能是现在肝癌治疗药物中一种非常有效的药物。

乐伐替尼（E7080）与多吉美：

关注肝癌疾病患者多数都会知道，多吉美是第一个获批用于晚期肝癌的靶向药物。但是有一个特点就是有效率不高，而且副作用大。多美吉只能延长肝癌晚期患者2.8个月左右的总生存时间。而且多吉美耐药时间较短。在瑞戈非尼、PD-1，乐伐替尼问世之前，也就没有了更多的选择。

但是就在2017年6月份美国临床肿瘤年会公布了乐伐替尼（E7080）与多吉美用于晚期肝癌的临床实验数据展示中显示，晚期肝癌无药可用的局面，已经被突破了。乐伐替尼（E7080）的临床实验结果让晚期肝癌患者看到了生命的希望。

乐伐替尼（E7080）的疗效及靶点：

乐伐替尼（E7080）是一种受体激酶抑制剂，是个多靶点的药物，主要靶点有，VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。

作为一种多重靶点的标靶药物，能够透过两个方法阻止癌症细胞的活动。

1.抑制肿瘤生成，2.能够抑制血管形成和过多的生长信号，以达至肿瘤萎缩。

但是由于乐伐替尼会引起高血压等副作用，所以需要定期监测相应的指标。 

临床实验效果：

乐伐替尼（E7080）每一个实验结果都优于多吉美等靶向药。耐药后用乐伐替尼（E7080）的可能性是非常大的。根据2017年6月份，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的相关临床数据看肝癌的治疗过程中乐伐替尼（E7080）将占据重要地位。

日本卫材公司公布了乐伐替尼（Lenvatinib）在一线治疗手术不可切除的肝细胞肝癌（uHCC）随机、开放、非等效 III 期临床试验（REFLECT 研究）的结果。

临床实验结果显示：乐伐替尼有效率24%，中位无进展生存期7.4个月，中位总生存期13.6个月；多吉美有效率9%，中位无进展生存期3.7个月，中位总生存期12.3个月，乐伐替尼的疗效远远超过了多吉美。

总结:

目前乐伐替尼（E7080）在已经获批的肾癌和甲状腺癌，肝癌，包括子宫内膜癌等癌症治疗。对非小细胞肺癌也在实验中持续进行。而且效果的展示非常可观。

对于手术不可切除的中晚期肝癌患者，可以考虑使用乐伐替尼，或者与PD-1联合使用。

展望

肝癌的治疗有望迎来乐伐替尼时代。给肝癌患者和医生带来新的希望。乐伐替尼有望打破现在肝癌靶向药物疗效的僵局。成为肝癌患者一线治疗的新标准。我们期待REFLECT研究中国亚组的数据，更期待乐伐替尼（E7080）早日为中国肝癌患者带来更多的生存获益。

肝癌靶向治疗现状

晚期肝癌（HCC）缺乏有效的治疗手段，预后差。目前可用于治疗晚期肝癌的靶向药物中，索拉非尼（Sorafenib）一枝独秀，可为患者提供一定的临床获益。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可以通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等阻断肿瘤血管生长，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，为HCC开启了靶向治疗时代。

1肝癌靶向治疗新研究

虽然索拉非尼可以部分改善亚太晚期肝癌患者总生存（OS）和至肿瘤进展时间（TTP），但肝癌靶向治疗道路依然艰难，临床实践需要更多的选择。

Dovitinib是一种多靶向性抑制剂，可抑制成纤维细胞生长因子（FGFR）、VEGFR和PDGFR等的生物活性，其在抗肿瘤中同样可以发挥抗血管生成和抗细胞增殖的双重作用。

近期我国台湾大学的郑安理教授带领的亚太多中心研究团队开展了一项开放标签、Ⅱ期临床研究，比较一线口服Dovitinib和索拉非尼在晚期HCC中的疗效。

2主要研究内容

肝癌患者主要入组标准：

◆年龄≥18岁

◆ECOG PS≤1

◆肝癌分期B或C（美国肝病研究协会指南和巴塞罗那肝癌分期）

◆至少有一处病灶可以用影像学评估（RECIST 1.1）

◆骨髓、肝肾功能达标，Child-Pugh分级为A级且无肝性脑病

研究共纳入165例晚期肝癌患者，随机1:1分配进入Dovitinib组（82）和索拉非尼组（83）治疗。

主要临床终点为OS，次要临床终点为TTP。

3主要研究结果

肝癌患者Dovitinib组和索拉非尼组的中位OS（月）分别为8.0 vs 8.4，无明显差异。

肝癌患者Dovitinib组和索拉非尼组的中位TTP（月）分别为4.1 vs 4.1，无明显差异。

图A为OS，图B为TTP。从上图Kaplan-Meier生存曲线可以看出，Dovitinib组相较于索拉非尼组，并未表现出优势。

在不良反应方面，Dovitinib组常见不良反应依次为腹泻（62%）、食欲减退（43%）、恶心（41%）、呕吐（41%）、乏力（35%）、皮疹（34%）、发热（30%）。索拉非尼组常见不良反应依次为手足综合症（66%）、食欲减退（31%）。

4结语

虽然Dovitinib表现出良好的安全性，但在OS和TTP上并未优于索拉非尼，因此没有必要进行下一步的Ⅲ期临床试验。自索拉非尼以来，肝癌靶向治疗鲜有其他重大突破，未来多靶向性药物能否再次提升晚期肝癌患者OS仍有待研究。