浏览数量： 3414 作者： 康途健康海外医疗印度直邮 发布时间： 2018-10-29 来源： 印度孟加拉癌症靶向药网
奥希替尼在中国上市为众多有EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来了更多的希望。然而，再有效的靶向药，都避免不了耐药的结果，奥希替尼也不例外。
关于奥希替尼的耐药机制非常复杂，包括C797S突变、MET扩增/RET重排/ROS-1重排、HER-2扩增、BRAF突变、RAS突变、FGFR1突变、转为小细胞肺癌、无基因突变等，不同的耐药机制后续的用药方案均不同。
奥希替尼耐药患者中C797S阳性比例约为21%，研究者使用Guardant360 NGS平台检测了61份C797S阳性的奥希替尼耐药患者外周血，82%为T790M/C797S顺式突变，10%为T790M/C797S反式突变，6%为T790M-/C797S+，2%为T790M/C797S顺式和反式复合突变。
因此首要解决19Del/T790M/C797S顺式突变模型下的治疗方案。
不论新型药物选择如何，化疗都是最后保底手段，而顺式突变后的治疗除化疗之外，以Brigatinib+VEGF类靶向药最受关注。在此对目前查找搜集的资料做了汇总分析。
EGFR-TKIs获得性耐药后，肿瘤的VEGF水平升高，因此，相比EGFR信号通路，肿瘤细胞的生长会更加依赖VEGF信号通路，VEGF抑制剂联合EGFR-TKIs可能会提高抗肿瘤效力。【1】
Ken Uchibori等研究【2】发现针对EGFR/T790M/C797S这种三重突变，Brigatinib单药的抑制力是9291的13倍，更是易瑞莎的58倍，而且它与爱必妥联用时，效力又可再提高3倍。
而且研究显示Brigatinib相比阿法替尼、奥希替尼，对于没有EGFR突变的细胞系抑制活性较小，这表明这个药物的副作用可能会小。
体内试验也印证了Brigatinib相对于奥希替尼较好的疗效和较轻的毒性。但令人遗憾的是，试验的肿瘤携带者，仍是小白鼠。没有注明是顺式还是反式，没有人体临床试验的数据。
通过计算器仿真模型进一步发现Brigatinib是通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用，可以不受T790M或者C797S空间位阻影响。
总之，不管体外试验还是体内试验，Brigatinib联合VEGF抗体尤其是西妥昔单抗对于C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变是有效的。此篇文献从分子机制以及联合用药方面都为三重突变的临床研究提供了新方向。
2018年AACR会议：奥希替尼的主发明人Darren Cross博士报道了一项体外肿瘤细胞株和活体模型实验研究【3】，显示布吉替尼（Brigatinib，AP26113）联合MET抑制剂司美替尼（Selumetinib，AZD6244）可能可以克服C797S突变导致的奥希替尼耐药。
1、对于三重突变（C797S/T790M/19-del）的情况，选择Brigatinib效果更优于奥希替尼/吉非替尼，且效果不受C797S及T790M空间位置的影响；
2、Brigatinib联合VEGF类（西妥昔单抗/帕尼单抗）能增强三重突变的治疗效果，两种药物连用能起到协同作用；
3、Brigatinib联合Selumetinib（司美替尼）可能可以克服C797S突变导致的奥希替尼耐药。
尽管还没有有效的临床试验数据，但我们搜寻了几个案例评估三重突变NSCLC患者真实的临床意义。
Marchetti A等的研究可以表明，突变丰度的动态变化可以反映EGFR-TKIs的功效，并且突变丰度的快速下降预示着更好的EGFR-TKI反应。
个例报道一中进一步分析了三联用药治疗6周后，CT扫描显示肺部病变明显减少。随后复测ctDNA，结果显示EGFR突变的丰度降低：L858R（丰度2.7％）、T790M（丰度1.6％）和顺式-C797S（丰度0.2％），顺式 -C797S突变的丰度显著降低（约0.33倍）。
个例报道三中复测ctDNA提示三个突变丰度均升高，并新增BRAF V600E突变。
个例报道一数据
个例报道三数据
副反应对比
Brigatinib：ALTA临床试验中，Brigatinib 90mg组发生间质性肺炎的患者比例是3.7%，90→180 mg组是9.1%。几乎所有的间质性肺炎都发生在第一周，而且在加量到180mg剂量后并没有新增或复发。
上面的小鼠研究中Brigatinib相比阿法替尼、奥希替尼，对于没有EGFR突变的细胞系抑制活性较小，这表明这个药物的副作用可能会小。个例报道和病友尝试中也未发现间质性肺炎相关事件。
临床应用5个案例中只有个人尝试二报道了较明显的呕吐和腹泻的胃肠反应，其余四例未提及不良反应，2例个例报道文献中列出的影像报告也未出现间质性肺炎改变。
培美曲塞联合铂类化疗：以胃肠道反应及骨髓抑制为主的全身反应。
总结
以上所有方案汇总如下：
1. 小鼠实验：Brigatinib+西妥昔单抗（VEGF抑制剂）
2. AACR会议：Brigatinib+司美替尼（MET抑制剂）
3. 个例报道一：Brigatinib+奥希替尼+贝伐单抗（VEGF抑制剂）
4. 个例报道三：化疗
5. 个人尝试一、二：Brigatinib+西妥昔单抗（VEGF抑制剂）
● 对于三重突变（C797S/T790M/19-del）的治疗方案，目前查阅文献、个人用药分享来看，用药证据最高的方案为Brigatinib+西妥昔单抗，包括一个重磅临床前研究和两个临床尝试案例，并且都达到了好的治疗效果。
● 个例报道一中EGFR敏感突变为21外显子的L858R，通过小鼠研究亚组分析，Brigatinib在L858R/T790M/C797S中的效果要稍弱于19Del/T790M/C797S，间接说明该方案通用于19缺失为主的三联突变。
● AACR会议中提到的Brigatinib联合MET抑制剂也是一个新的思路，但是目前研究处于初级阶段，且没有临床成功案例；
● 个例报道三中化疗带来了5个月的PFS，但可以看到三重突变丰度都有升高，尤其19Del由4.5%升高至44.8%，T790M也由1.1%升高至12.3%。但化疗仍然是目前对付C797S突变导致的第三代EGFR-TKIs耐药问题的重要手段之一，甚至还有EGFR-TKIs复敏的机会。
以上为截至目前最新最全奥希替尼耐药后发生C797S突变的后续方案处理的临床前研究及临床应用，可以得出结论：综合来看，若出现C797S突变导致的奥希替尼耐药，更倾向Brigatinib+VEGF类（西妥昔单抗）的联合方案。
1. Combined vascular endothelial growth factor receptor and epidermal growth factor receptor (EGFR) blockade inhibits tumor growth in xenograft models of EGFR inhibitor resistance.
2.Ken Uchibori et.al. Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer.Natrue Communications 8,14768(2017).
3.Matthew J. Martin, Darren A. Cross. A screen to target EGFR (C797S) in osimertinib- resistant lung cancer identifies brigatinib-based combinations that synergistically inhibit cell growth [abstract]. Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr 916.
4.Jing Zhao et.al. Effective treatment of pulmonary adenocarcinoma harboring triple EGFR mutations of L858r, T790M,and cis-C797s by osimertinib, bevacizumab, and brigatinib combination therapy: a case report.OncoTargets and Therapy.2018:11 5545-5550.
5.Wenhua Liang et.al. Metastatic EML4-ALK fusion detected by circulating DNA genotyping in an EGFR-mutated NSCLC patient and successful management by adding ALK inhibitors: a case report.BMC Cancer(2016)16:62.
6.Heterogeneity and Coexistence of T790M and T790 Wild-Type Resistant Subclones Drive Mixed Response to Third-Generation Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in Lung Cancer.
微信客服：a17867112368
微信公众号：kangtujiankang
