阿司匹林的抗癌之路——传奇药物背后的故事

阿司匹林( Aspirin)，亦称乙酰水杨酸，是世界上最古老、使用最广泛的三大经典药物之一（另外两种分别是青霉素、安定）。公元前400年，现代医学之父希波克拉底描述了水杨酸茶解热的能力；到了19世纪，水杨酸作为一种药物已经随处可见了。

  

阿司匹林的传奇经历

1988年，轰动一时的“内科健康医师研究”公布：阿司匹林可以使首次心肌梗死发生率降低44%，掀开了阿司匹林可以有效预防冠心病、脑梗死的新篇章。同年，澳大利亚的库耐教授根据研究结果第一次提出阿司匹林可以预防癌症。2007年，一项针对近8万名美国注册女护士、随访长达24年的研究再次证实阿司匹林可以显著降低癌症死亡风险。

仅在美国，45岁至75岁的成年人中，几乎有一半的人定期服用阿司匹林。对于定期服用阿司匹林的人来说，人们普遍相信阿司匹林具有抗癌潜力；在2015年的一项调查显示，经常服用阿司匹林的美国人中有18%的人表示他们这样做是为了预防癌症。

阿司匹林抗癌的理念深深植根于大众文化、医学实践和科学文献中。众所周知，阿司匹林可以减轻炎症；炎症促进癌症的概念并不新鲜。早在1863年，Virchow就假设癌症发生在炎症部位。1986年，Dvorak基于Virchow的假设，写道:“肿瘤是无法愈合的伤口。”众所周知，人类肿瘤通常被炎性细胞浸润。然而，只有在过去十年中，炎性细胞和炎性微环境驱动癌症发生和发展的分子和细胞机制才开始得到界定。今天，免疫细胞和炎症微环境为癌症治疗提供了新的策略。尽管这些新策略有希望，但大多数药物对于初级化学预防来说毒性太大和/或太贵。初级化学预防需要更低毒性和更经济的策略。

2012年，英国《柳叶刀》杂志同时刊登了三篇阿司匹林防治癌症的报告。他们在英国剑桥大学罗斯威尔的组织领导下，对近8万多名的受试者，经过长达5—20年的追踪观察，提出并进一步证明，每日服用小剂量阿司匹林（75—300毫克）可以明显防治多种癌症的转移，降低癌症的死亡率，提高癌症的存活率，其癌症的转移率可以降低40%—50%，发病率可以降低25%—43%，死亡率可以降低15%-60%，患癌症的风险可以减少50%。其抑癌效果与肿瘤种类、阿司匹林剂量、持续时间有关。其中对消化系统的癌症，效果最显著，如食道癌、肠癌、胆道癌、胃癌等；对肺癌、前列腺癌和乳腺癌等亦有效。这一研究成果，引起了世界的广泛关注，使人们对阿司匹林又有了重新认识。但是、由于它可以引起溃疡和内出血(1/2000)，因此，应用阿司匹林防治癌症，必须在医生严格监察下进行。

2015年，考虑到阿司匹林的使用与大肠癌风险降低之间的关联，美国预防服务工作队( USPSTF )建议，在50岁至69岁具有特定心血管风险特征的个体中，大肠癌预防被纳入常规阿司匹林预防的基本原理中。USPSTF的建议使阿司匹林成为第一个被推荐用于癌症化学预防的药物，这些药物并未被描述为具有癌症高风险的人群。尽管USPSTF提出了建议，但仍存在许多问题。剩下的关键问题包括( 1 )阿司匹林化学预防的剂量、持续时间和时间，( 2 )阿司匹林化学预防作用的分子机制，以及( 3 )最重要的是阿司匹林预防其他恶性肿瘤的能力。。

阿司匹林抗癌新证据

近日，Barnard等人和Simon等人发表在《JAMA oncology》中的两篇独立文章分别提供了支持阿司匹林预防卵巢癌和肝细胞癌( HCC )能力的关键证据。卵巢癌和肝癌都是致命癌症，需要新的预防策略。这两项研究的发现提供了指导化学预防癌症的重要信息。

1.卵巢癌

尽管进行了很多研究，但是卵巢癌仍然是一种致命性疾病。目前的早期检测策略缺乏功效，化学预防仅限于避孕药。越来越多的证据表明，阿司匹林的使用与卵巢癌风险降低有关，特别是在每日服用小剂量阿司匹林的人群中。

2014年，Trabert等人在一项针对10000多名病例受试者的以人群为基础的病例对照研究中显示，小剂量阿司匹林可以降低卵巢癌的风险。

近日发表在《JAMA oncology》杂志上的这边文章，来自哈佛大学公共卫生学院的研究人员与来自波士顿布里格姆妇女医院和坦帕莫菲特癌症中心的同事一起分析了205498名参加护士健康研究和护士健康研究II的两个前瞻性研究组的数据。

结果显示，经常使用小剂量阿司匹林(≤100 mg )与卵巢癌风险降低相关(HR ，0.77；95 %CI，0.61 - 0.96 )。与其他研究一样，标准剂量阿司匹林(325mg)没有降低风险的关联( HR，1.17；95 %CI，0.92 - 1.49 )。

重要的是，与不使用相比，使用非阿司匹林非甾体抗炎药( NSAIDs )与卵巢癌风险增加呈正相关( HR，1.19；95 % CI，1.00 - 1.41 )。这些发现表明，推荐用于心血管预防和结肠直肠癌风险降低的相同的低剂量长期阿司匹林方案也可以降低卵巢癌风险。

2.肝细胞癌

肝细胞癌是美国和全世界癌症死亡的主要原因，在乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染的推动下，自1980年代初以来，美国的肝细胞癌发病率几乎增加了两倍。尽管近年来肝细胞癌的增长率有所减缓，但55岁至64岁的男性中肝细胞癌的病例继续增加。

近日在《JAMA oncology》杂志上发表的第二篇文章中，由麻省总医院（MGH）调查人员领导的一项研究结果显示，长期定期服用阿司匹林与肝癌风险降低有关。作者在两个前瞻性的全国性队列、护士健康研究和卫生专业人员随访研究中，研究了阿司匹林使用与HCC风险之间的剂量和持续时间关系。随访超过26年，结果显示，与非经常使用阿司匹林人群相比，经常服用中剂量阿司匹林(≥2片标准325 mg片剂/ wk )与HCC风险降低相关(调整后的HR，0.51；95%CI，0.34 - 0.77 )。在服用阿司匹林五年或更长时间的人中，相对风险降低了59%。使用非阿司匹林非甾体抗炎药没有发现类似的关联性。这是迄今为止阿司匹林可以降低肝癌风险的最有力证据。

Barnard等人和Simon等人的这两项研究提供了强有力的证据改变临床实践；然而，还需要更多的研究来明确服用阿司匹林的剂量和持续时间。此外，正如两篇文章所警告的，阿司匹林的潜在益处必须与出血风险进行权衡，特别是在患有慢性肝病的个体中。要充分发挥阿司匹林的抗癌作用，需要更好地了解阿司匹林的剂量、持续时间和机制。

阿司匹林悬而未决的问题

阿司匹林的药理特性和药效学我们已经了解。阿司匹林的处方剂量为每天75mg(抗血小板)至325至600mg(止痛剂)至1.2g(抗炎剂)。口服后，小剂量阿司匹林可使血浆乙酰水杨酸浓度峰值达到约7 μm；镇痛和抗炎剂量产生30至150 μm的乙酰水杨酸血浆浓度。阿司匹林的主要代谢物是水杨酸。小剂量阿司匹林的水杨酸盐浓度约为15 μm；阿司匹林的镇痛和抗炎剂量导致水杨酸盐血浆浓度为500至2500 μm。

Barnard等人的研究表明，每天定时使用100mg或更少(抗血小板)剂量的阿司匹林，与卵巢癌的发病率降低有关。此外，目前使用的非阿司匹林非甾体抗炎药，如布洛芬和萘普生，与卵巢癌风险增加正相关。

Simon等人研究表明，常规中剂量阿司匹林使用(≥2标准325 mg片剂/ wk；镇痛剂量)与HCC风险降低相关，并且仅在持续5年或更长时间后观察到肝细胞癌风险降低。非甾体抗炎药的使用没有降低肝癌风险。

阿司匹林与卵巢癌风险降低相关的剂量与抗血小板作用相关；降低HCC风险相关的剂量与抗血小板和/或镇痛作用相关；两种剂量都与抗炎作用无关。不幸的是，癌症与炎症有关，因此阿司匹林通过减少炎症来预防癌症的模式并不成立，这两项重要研究也对阿司匹林降低癌症风险的分子和细胞机制提出了质疑。

结语

时至今日，阿司匹林从诞生到发展已经历经一百多年，它的故事仍在继续，而且精彩不断。这一切都要归功于科学家正在进行的各类大量探索研究，使我们对它的认识更加广泛且深入。在今后很长一段时间里，阿司匹林仍将是我们医药箱中的宠儿。

参考文献：

[1] Aspirin and Chemoprevention—Have We Arrived?JAMA Oncol. Published online October 4, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4138

[2] Association of Analgesic Use With Risk of Ovarian Cancer in the Nurses’ Health Studies.JAMA Oncol. Published online October 4, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4149.

[3] Association Between Aspirin Use and Risk of Hepatocellular Carcinoma. JAMA Oncol. Published online October 4, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4154.

[4] “不老药”的前世今生：“百年神药”阿司匹林