肺癌病人使用PD-1治疗需要注意的6大问题

PD-1/PD-L1抑制剂已经在美国FDA已获批包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）癌症、宫颈癌、梅克尔细胞癌等十几个癌种的多个适应症。

其中，在肺癌领域的治疗，PD-1/PD-L1抑制剂更是占据了EGFR/ALK阴性肺癌的主流治疗，一下将肺癌不到5%的五年生存率翻了3倍，提高到16%以上。免疫治疗已成为晚期肺癌的“特效”药物，关于晚期肺癌的免疫治疗，为大家总结了病友和肿瘤医生最关心的6大问题。

1、可以用于肺癌治疗的免疫药物有哪些？

Pembrolizumab（Keytruda）已获批单药用于PD-L1表达＞50%且EGFR/ALK阴性的晚期非小细胞肺癌一线治疗；与化疗（培美曲塞+卡铂）联合用于转移性非小细胞肺癌一线治疗；单药用于存在PD-L1表达（＞1%）、经铂类化疗方案后疾病进展的转移性非小细胞肺癌；携带EGFR或ALK肿瘤基因突变的患者在接受FDA批准疗法后仍出现疾病进展的非小细胞肺癌。

Nivolumab（Opdivo）获批用于经铂类化疗方案后疾病进展的转移性非小细胞肺癌；携带EGFR或ALK肿瘤基因突变的患者在接受FDA批准疗法后仍出现疾病进展的非小细胞肺癌。经铂类和至少一种其他治疗方案后进展的转移性小细胞肺癌。

Atezolizumab（Tecentriq）经含铂类化疗方案后疾病进展的转移性非小细胞肺癌；携带EGFR或ALK肿瘤基因突变的患者在接受FDA批准疗法后仍出现疾病进展的非小细胞肺癌。

Durvalumab（Imfinzi）获批用于不可切除的、Ⅲ期非小细胞肺癌患者，联合放化疗后的巩固维持治疗。

2、哪些肺癌病人适合使用PD-1？

只要排除EGFR/ALK/ROS-1等驱动基因突变，均可尝试使用PD-1治疗。

EGFR/ALK/ROS-1等驱动基因突变在接受标准疗法治疗后耐药/进展的肺癌。

排除EGFR/ALK/ROS-1等驱动基因突变，PD-1可直接一线使用，单药或联合治疗。

KRAS基因突变型、EGFR基因正常型、吸烟者PD-1效果更好。

3、如何预测PD-1治疗疗效？

目前科学研究跟PD-1抗体疗效相关性较大的生物标志物（Biomarkers）主要包括：PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB)和卫星不稳定性（MSI）。

PD-L1表达

PD-L1表达程度分为三个等级：高表达（≥50%）、表达（≥1%）和不表达（＜1%），高表达的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂效果较好，因此PD-L1高表达的实体瘤患者推荐使用，表达及不表达的实体瘤患者可根据具体情况选择使用。

PD-L1表达结果如何用药？用药建议仅供参考，请与主管医生沟通确定用药方案。

（1）PD-L1表达≥50%，Keytruda。

（2）PD-L1表达≥1%，Keytruda或Tecentriq。

（3）PD-L1表达＜1%，Opdivo或Tecentriq。

（4）PD-L1表达未知，Opdivo或Tecentriq。

肿瘤突变负荷（TMB）

具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。

目前为止，学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量，也就是肿瘤突变负荷（TMB），是可以预测PD-1抗体等免疫治疗的疗效的。

2018年2月5日，BMS宣布Checkmate-227最新研究结果，在肿瘤突变负荷高（≥10个突变/Mb）的非小细胞肺癌患者的一线治疗中，PD-1联合CTLA-4相比于化疗，显示出具有高度统计学意义的无进展生存期益处，而与PD-L1表达如何无关。

Nivolumab + Ipilimumab vs PT-DC的FPS和OS

（TMB≥10 mut/Mb）

MSI-H/dMMR

2017年5月美国FDA加速批准Pembrolizumab用于确定有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的不可切除的或转移性实体肿瘤患者。这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物来进行的治疗方案。

也就是说，MSI-H的病人，接受PD-1抗体治疗，有效率高，而MSS的病人，则有效率低。

4、什么时候可以进行PD-1治疗？

（1）确诊后还没进行任何治疗：如果明确有远处转移、无法进行手术切除的患者，可以使用PD-1/PD-L1抑制剂单药或者联合化疗/靶向药物（如有合适药物）进行治疗，具体用药需根据患者情况进行分析及选择。

（2）目前正在进行同步放化疗联合治疗：此种患者可在放疗治疗结束后一周内，或者在下一程辅助化疗同一天使用。

（3）目前正在进行化疗：此种患者推荐在下一程化疗时增加PD-1/PD-L1抑制剂，也可在化疗治疗结束后单药或联合其他治疗使用。

（4）目前正在进行靶向药物治疗：如果是口服类靶向药物，可以随时开始使用；如果是静脉注射类靶向药物，建议与靶向药物在同一天使用。需注意有部分靶向药物不可与PD-1/PD-L1抑制剂同时使用，如肺癌的EGFR类及ALK类靶向药物。

（5）放疗已经结束，不需要/不愿意进行化疗：此种患者建议尽早使用PD-1/PD-L1抑制剂，单药或联合靶向药物（如有合适）治疗。

（6）放化疗联合治疗结束，后续定期复查：建议患者身体状况允许的前提下尽早使用。

5、肺癌患者应该接受多长时间的PD-1治疗？

PD-1作为免疫疗法，调动的是人自身的免疫机能对抗癌细胞，这一般都需要2个月的时间才能生效（小概率可以是1.3-1.5个月）。而且在这生效时间之前，肿瘤有可能是会持续生长的！

因此建议肺癌患者在用药后3-4个疗程复查，有效后可持续用药，直至肿瘤完全消失后继续巩固维持2~3个疗程后，可以放心停药。

6、关于肺癌的PD-1治疗建议

肺癌PD-1用药策略：

（1）有EGFR、ALK、ROS-1、BRAF等驱动基因突变，首选靶向药，不建议使用PD-1。

（2）PD-L1表达≥1%，如果PD-1与化疗二选一，优选PD-1，当然PD-1联合化疗效果更好。

（3）PD-L1表达＜1%，可以选择O药/K药/T药联合化疗或CTLA-4。

（4）肺鳞癌，K药或T药联合化疗。

（5）非小细胞肺癌放化疗后维持巩固治疗，I药。

（6）晚期小细胞肺癌，首选T药联合化疗。如果一线化疗失败（或不能耐受），TMB高或者PD-L1阳性，优先选择K药。多线治疗失败，选择O或O+Y。