2018年底全球8大肺癌新靶向药盘点，哪些救命药更值得期待？

科学家们发现特定基因突变在肺腺癌中普遍存在，其中一些突变是对靶向治疗反应的预测因子。最常见的突变为KRAS突变、EGFR突变、ALK重排、BRAF突变、ROS-1重排、MET、RET等。

EGFR靶向药厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼先后在国内获批上市，并纳入医保或列入医保谈判清单。ALK靶向药克唑替尼、阿来替尼亦在国内为众多ALK阳性的患者大大延长生存期。

当然，这远远不够，实现“癌症变成慢性病”这一目标还有较大距离，在肺癌新药研发的历程中，科学家们仍在不懈努力，新上市或即将上市的几大新药，或许会带来惊喜。

一、ALK三代靶向药：劳拉替尼

近日，美国制药巨头辉瑞公司宣布：美国FDA批准第三代ALK抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）上市，用于治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者在接受克唑替尼（Crizotinib）或者至少一种其它ALK抑制剂治疗后疾病继续恶化，或者接受阿来替尼（Alectinib）或塞瑞替尼（Ceritinib）作为第一种ALK抑制剂疗法后疾病继续恶化。（详见：三代ALK-TKI劳拉替尼（Lorlatinib）重磅上市，一线治疗有效率97%）

临床显示：

1、一线直接使用劳拉替尼的ALK患者，缓解率（ORR）为90%，颅内缓解率（ORR）为75%。

2、ALK阳性且先前接受过克唑替尼治疗的患者，ORR为69%，颅内ORR达到了68%。

3、ALK阳性且先前接受过克唑替尼以外的其它ALK抑制剂治疗的患者，ORR为33%，颅内ORR达到了42%。

4、对于ALK阳性且先前接受过2-3种ALK抑制剂治疗的患者，ORR为39%，颅内ORR达到了48%。

5、对于ROS-1阳性的经治患者，ORR为36%，颅内ORR达到了56%。

如此惊艳的数据显示出劳拉替尼王者属性，更是可以透过血脑屏障对脑转移灶击杀。这表明劳拉替尼是ALK+患者值得期待药物之一。

二、EGFR脑转移靶药：AZD3759

脑转是肺癌病情恶化的一个主要标志，此类患者预后比无脑转差。此时，如果有药能治疗脑转移，则能大大提高预后水平，然而大脑有天然的血脑屏障，很多靶向药很难对脑转移灶产生作用。

而AZD3759是阿斯利康开发的一款肺癌EGFR靶点和靶向脑转移的靶向药物，其有效穿过血脑屏障，以解决EGFRm+的肺癌患者的中枢神经系统（CNS）转移，如脑转移和脑膜转移，目前已进行I/II期研究开发中。

目前已汇总数据：AZD3759整体的颅内有效率为83%（15/18），同时对于颅外病灶也有很好的反应率，客观缓解率为72%（13/18）。

 

从目前的临床试验显示来看，AZD3759首先具有如易瑞沙、特罗凯这些EGFR靶点药物的基本功效，且重点针对于脑转移患者，如此优秀的数据值得期待，期待上市！

三、多靶点“万金油”：卡博替尼

卡博替尼（Cabozantinib，184）是美国Exelixis公司研发的一种小分子多靶点抑制剂，以其的治疗范围广、多靶点多癌种、效果佳，被称之为新一代抗癌神药，江湖人称“万金油”。

它有包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT这些靶点，而且临床PD-1联合卡博替尼在泛癌种的临床试验显示疾病控制率71%，简直就是一个全能选手。

那么肺癌什么情况下需要用卡博替尼呢？

（1）RET融合的肺癌患者

（2）MET突变或扩增的患者

（3）ROS-1融合的患者可以二线使用

（4）有骨转移灶患者可以使用

四、HER-2靶向药：T-DM1

抗体偶联物T-DM1作为靶向与化疗的偶联物，在HER-2阳性的肿瘤治疗上秉承两方优势，既能靶向HER2靶点，又能进行化疗杀伤。

HER-2阳性是肺癌明确的驱动基因之一，也是其他突变耐药的继发原因。以往对于HER-2阳性患者采用阿法替尼、曲妥珠单抗治疗，但有效率并不理想。

在2017年报告了T-DM1在HER2扩增及突变的有效率为44%后，该药一举成为NCCN指南中HER2突变的首选推荐药物。

五、ALK抑制剂：布吉替尼

前面有提到ALK靶向药有3代，算是选择性挺多，但是在一代药物耐药后的治疗上，布吉替尼的数据还是非常显著的。至少对比阿来替尼和塞瑞替尼优势明显。

二线PFS的数据分别为：布吉替尼15.6月＞阿来替尼8.9月＞塞瑞替尼的7.2月。

最优秀的是，布吉替尼有EGFR/ALK双靶点，在EGFR的耐药处理上也功不可没，如布吉替尼联合西妥昔单抗可用于治疗C797C与T790M顺式共发突变的肺癌患者。（详见：EGFR-TKI聚焦：奥希替尼C797S突变导致耐药后的治疗方案研究）

六、BRAF靶向药：达拉非尼 + 曲美替尼

目前美国FDA已批准达拉非尼 + 曲美替尼为BRAF突变的一线标准治疗方案，有效率比国内维莫非尼高很多。因此也是此类患者值得期待的用药方案。

七、NTRK靶向药：Entrectinib

NTRK靶点可能患者不太熟悉，这是一种在泛癌种中都可能出现的靶点。遗憾的是，至今还没有一款药物获批用于此靶点治疗。

终于在2018年3月传来了好消息：美国FDA授予Entrectinib突破性疗法认定，用于治疗NTRK阳性的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者的治疗。

这和PD-1的K药获批用于MSI-H的所有实体瘤治疗一样。只要有NTRK突变，即可直接使用Entrectinib治疗。此外，Entrectinib对ROS-1、ALK靶点也有效，且对脑转移灶呈现出可观的“颅内活性”，期待早日获批上市为患者造福。

八、RET靶向药：LOXO-292

LOXO-292已经被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺髓样癌（MTC）患者。

研究数据表明：LOXO-292整体治疗RET融合的患者客观缓解率是77%，其中RET融合的非小细胞肺癌患者的客观缓解率为77%，RET融合的其他癌种的客观缓解率为78%。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经超过了10个月。期待LOXO-292上市！

以上8款针对不同靶点的靶向药，有些刚获批上市，有些还未上市。不管如何，这些新药值得所有肿瘤患者和临床肿瘤医生期待，期待为人类造福。癌症一天没被攻克，科学研究便不会停止，对于癌症治疗，相信未来可期。