肺癌第三代靶向药—泰瑞沙/奥希替尼/AZD9291

随着非小细胞肺癌进入精准医疗时代，根据患者的分子特征选择对应靶向药物治疗不再是什么高深莫测的治疗方法。特别是在晚期非小细胞肺癌的治疗中，靶向药如主角一般存在。

EGFR是非小细胞肺癌患者最常见的基因突变，相应的靶向药物EGFR-TKI也已上市多年。根据一些约定俗成的说法，EGFR-TKI目前分为三代：

第一代为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；

第二代有阿法替尼、Dacomitinib；

第三代，目前仅有一款奥希替尼上市。

通常情况下，晚期非小细胞肺癌患者经基因检测确认EGFR突变后会先采用第一代EGFR-TKI治疗。但遗憾的是，几乎所有服用EGFR-TKI的患者到最后都会耐药，而导致耐药最重要的原因就是T790M突变。因此，克服T790M突变导致的耐药就是新一代EGFR-TKI的使命，奥希替尼的就是其中的佼佼者。

奥希替尼简介

奥希替尼由阿斯利康公司研发，研发阶段代号为AZD9291，国内患者也更习惯用“9291”来称呼。这里插一些题外话。“泰瑞沙”、“奥希替尼”、“AZD9291”这些名字可不是同一个药品的别名那么简单，分别有不同的含义。

“AZD9291”是一种药物分子的研发代号，多见于临床试验。同一家公司的药物研发代号具有一定辨识度，比如阿斯利康研发的另一款可能对脑转移起作用的EGFR-TKI代号为AZD3759。“奥希替尼”是对一种药物分子的正式命名。正式的中文名称是由药品的拥有者确定，用作此类药物的指代，见于各种正式文件。

“甲磺酸奥希替尼”是药物的通用名称，指一款药物的具体成分。“泰瑞沙”是由阿斯利康公司生产的奥希替尼的商品名称。国际通用做法是当原研厂家的药品专利到期后，其他厂家可生产其仿制药。不同厂家生产的奥希替尼就会有不用的商品名，这不算是山寨或者仿冒，而仿制药使用“泰瑞沙”的商品名才算是仿冒。

言归正传。EGFR-TKI的耐药问题由来已久，克服耐药是使用EGFR靶向药患者的急切需求。因此，当临床试验证明奥希替尼能克服T790M导致的耐药时，药品监管机构也会在审批流程上为奥希替尼开绿灯。

2015年11月，经FDA加速批准上市，奥希替尼成为国际上首个获批上市用于经EGFR-TKI治疗失败后病情进展的T790M突变阳性NSCLC的靶向药（其实，时间上最早上市的是一款韩国药企研发的第三代EGFR-TKI名为Olmutinib，在奥希替尼上市前几天，在韩国本土获批）。

2017年3月，国家食品药品监管总局批准奥希替尼的进口申请，距全球首次批准时间仅相隔1年零4个月。奥希替尼在我国上市的审批环节仅用时7个月，从侧面体现了患者需求的迫切性。但奥希替尼的疗效究竟是怎样呢？

临床试验结果

有效性和安全性的证据来自两项3期临床试验，分别名为AURA 3和FLAURA。

AURA 3

AURA3是一项3期临床研究，在400多名经EGFR-TKI治疗、携带EGFR T790M阳性突变的NSCLC患者中，对比奥希替尼与含铂双药化疗方案的有效性和安全性。换句话说就是要回答患者使用第一代EGFR-TKI耐药后，用化疗还是用奥希替尼的问题。

结果显示，与化疗相比，奥希替尼组患者的中位无进展生存（mPFS）更长（10.1 vs 4.4个月）、客观缓解率（ORR）更好（71% vs 31%）、中位缓解持续时间更长（9.7 vs 4.1个月）。

在安全性方面，奥希替尼组最常见的不良反应为腹泻（29%）和皮疹（28%）；化疗组最常见为恶心（47%）及食欲减退（32%）。因此，答案是第一代EGFR-TKI耐药后使用奥希替尼比化疗更好。

FLAURA

FLAURA是奥希替尼另一项3期临床研究，纳入来自30个国家的556名既往未接受过任何治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者，评价奥希替尼或者标准治疗（厄洛替尼、吉非替尼）的有效性和安全性。该研究则是要回答EGFR突变的患者先用奥希替尼还是第一代EGFR-TKI的问题。

结果显示，与第一代EGFR-TKI相比，奥希替尼组mPFS更长（18.9 vs 10.2个月），刷新了既往所有一线治疗的记录，使疾病进展或死亡风险显著降低 54%，并对脑转移的患者有效。奥希替尼组ORR高达80%，在治疗后 1 年，奥希替尼组仍有64% 的患者持续有效。

该研究给出的答案是直接用奥希替尼可能比第一代EGFR-TKI更好。这些数据充分地说明了奥希替尼的有效性。同时，也给了拥有者定价的底气。

高不可攀的价格

泰瑞沙在国内的售价每盒超过5万人民币，月治疗费用超过5万，，10月份通过国家统进口癌症药降价的统一谈判之后，价格下降到了15300元。这个价格还是让一般家庭望而却步。

因此，纵使奥希替尼破纪录得仅历时7个月就在中国获批上市，中国患者也未必用的起。有患者直言不打算换用奥希替尼，“毕竟癌症患者的家庭也要维持生活”为了应对这种局面，阿斯利康公司同步开展了患者援助项目，由中华慈善总会负责执行。

对于符合泰瑞沙慈善援助项目医学标准的中国大陆的非小细胞肺癌患者：城乡低保患者，可以免费获得药品援助直至疾病进展；非低保且符合条件的患者，需要先全额自费连续服药满4个月后，经审批后第一期最多可以获得8个月的药品援助。

前者自然不多说，僧多粥少，聊胜于无。而后者，也得先买4个月的奥希替尼（约20万），才又机会获得后续8个月的赠药。5万也好、20万也好，吃不起的终归吃不起。

怎么办？

奥希替尼的疗效的确突出，被称为“神药”并不算过分，但高昂的价格让人望而却步。对于普通家庭的患者，面临这种“要命还是要钱”的困境，考虑孟加拉碧康的黑盒奥西替尼/AZD9291是性价比最高的选择。