细说9个靶点的——卡博替尼，神药虽神但切勿盲目购买

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卡博替尼因为其对于癌症的广泛有效性被称为靶向药中的“万金油”，卡博替尼尚在临床试验的适应症包括：肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等，绝对是广谱抗癌啊！

因为这个药的赫赫战绩，最近来咨询卡博替尼的患者越来越多，都迫不及待的想立马买到手就给家人用上。

目前为止，前来咨询的共有以下两种：

（1）印度卢修斯的卡博替尼。据说此药的价格约在1W多RMB。



（2）原料药



小编可以负责任的说：这两种现在都是不可用的！

（1）卡博替尼的原研药现在在印度还没有上市，任何一个政府都不可能在原研药还没有上市的情况下，批准一个仿制药上市，当然印度也不可能。所以可以说现在所有号称印度仿制的卡博替尼都可以归为假药。卢修斯之前我们也说过，这个厂本身就有问题，具体细节请看我们之前发布的这篇文章《印度制假者伸向中国的“上帝之手”-卢修斯》。

（2）药之所以要做成制剂，就是为了控制药物在体内的代谢过程。虽然小编的有机化学基本快还给老师了，但是这个结构在酸性环境中不太稳定，还是能够确定的。原料药直接暴露在胃酸环境里2个小时，生成的物质有利还是有害还真说不好。

      目前卡博替尼在肺癌、肾癌、肝癌、甲状腺髓样癌、和实体瘤中均收获了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。但还是建议各位病友如果还有其他治疗手段可用的话，尽量暂时不用，因为此药现在一药难求且价格较高，千万不要盲目追求神药，而不小心掉进假药和原料药的坑。

目前，FDA已经批准卡博替尼适应症包括：用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。



多靶点靶向药

卡博替尼（cabozantinib）江湖俗称XL184，是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，目前市场上很多靶向药也就1-3个靶点，而卡博替尼居然有9个靶点，在目前治疗癌症的靶向药中独占鳌头。9个靶点分别为MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。

卡博替尼对多癌种有效

1、肺癌

①用于RET融合：总体客观有效率28%，中位无进展生存期为7个月。

②用于EGFR野生型经治的肺癌患者：单药卡博替尼vs 卡博替尼联用特罗凯中位无进展生存期为4.3个月vs4.7个月，总生存期为9.2个月vs13.3个月。

③用于EGFR-TKI治疗失败的肺癌患者：卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%（25 of 37），22例患者肿瘤缩小＞30%。

2、肾癌

临床研究表明卡博替尼VS舒尼替尼：中位无疾病进展期8.6个月VS 5.3个月，中位总生存期26.6个月 vs 21.2个月。

3、肝癌

卡博替尼治疗肝癌，疾病控制率达66%。

4、甲状腺髓样癌

中位无进展生存期达11.2个月。

5、联合opdivo治疗的实体瘤

总体客观有效率是38%，疾病控制率71%。

6、骨转移

肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。

知识卡片

PFS：无进展生存期，Progression-Free Survival 从入组开始到肿瘤进展或死亡之间的时间。

OS: 总生存期，Overall Survival 从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。

HR：风险比，Hazard Ratio

卡博替尼治疗肺癌

非小细胞肺癌患者中，有1%-2%的比例会有RET基因的重排，这些基因突变的患者可以考虑使用卡波替尼治疗。

数据解读

临床试验共招募了26位患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%，7名患者中观察到确认的部分反应，总体反应率为28％（n = 7,95％CI 12-49％）

治疗RET重排肺癌

2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的NSCLC患者的二期临床数据。



临床试验共招募了26位患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%，大部分患者的肿瘤可以得到控制，具体数据如下图：



在25名可评估的患者中，7名患者中观察到确认的部分反应，总体反应率为28％（n = 7,95％CI 12-49％）



卡博替尼治疗的持续时间如所示。治疗中位时间为4.7个月（四分位数间距3.1-8.4）。12名患者（48％）接受卡博替尼治疗超过6个月，其中4名患者（16％）接受卡博替尼治疗超过一年。在分析时，4名患者（16％）仍然使用卡博替尼，其中1名患者在首次服用药物后超过3年接受治疗。



上图中展示了3位RET融合的肺癌患者使用卡博替尼治疗的疗效展示。

A1图患者发现TRIM33-RET基因融合，卡博替尼治疗4周后左肺叶肿瘤明显缩小（A2）

B1图患者发现KIF5B–RET基因融合，卡博替尼治疗4周后右肺双病灶明显缩小（B2）

C1图患者发现KIF5B–RET融合，卡博替尼治疗4周后病灶稳定。

参考文献：

1、Drilon, A., et al., Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1653-1660.

2、 Response to Cabozantinib in Patientswith RET Fusion-Positive Lung Adenocarcinomas

治疗EGFR突变肺癌

对于EGFR不突变的非小肺癌患者来说，其实卡博替尼会是一个不错的选择。在2016年，《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼联合特罗凯2线或者3线用于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者的二期临床数据。

数据解读

用于EGFR野生型经治疗的肺癌患者：单药卡博替尼vs 卡博替尼联用特罗凯中位无进展生存期PFS为4.3个月vs4.7个月，总生存期OS为9.2个月vs13.3个月。用于TKI治疗失败的肺癌患者：卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%。

临床结果非常的明确：一线治疗失败的EGFR野生型患者，使用卡博替尼联合特罗凯比单用卡博替尼或者特罗凯，生存期长。联合用药组的生存期是13.3个月，而单用卡博替尼或者特罗凯的生存期分别是9.2个月和 5.1个月，具体的临床数据如下：



联合用药组的无进展生存期是4.7个月，而单用卡博替尼或者特罗凯的生存期分别是4.3个月和1.8个月，具体的临床数据如下：



参考文献：

1、Neal, J.W., et al., Erlotinib, cabozantinib, or erlotinib plus cabozantinib as second-line or third-line treatment of patients with EGFR wild-type advanced non-small-cell lung cancer (ECOG-ACRIN 1512): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1661-1671.

2、Gordon MS, Vogelzang NJ, Schoffski P, et al. Cabozantinib (XL184) has activity in both soft tissue and bone: results of a phase II randomized discontinuation trial in patients with advanced solidtumors. J Clin Oncol.2011. (suppl; abstract 3010).

治疗MET、ROS1、EGFR-TKI突变

MET14突变是肺癌明确的致病驱动基因之一，针对此推荐使用药物是克唑替尼，也被称为I型MET抑制剂。但卡博替尼也可以覆盖MET靶点，且研究表明，I型MET抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如MET D1228及Y1230突变。针对继发突变II型MET抑制剂卡博替尼就可以很好的抑制。

图示：患者肺癌手术后复发，脑部转移病灶放疗后，基因检测发现MET14突变，采用克唑替尼治疗，颅外病灶控制，但颅内病灶进展。更换卡博替尼治疗后，颅内颅外病灶均显著缩小，且转氨酶恢复。治疗比较成功。

1、Heist RS, Sequist LV, Borger D, et al. Acquiredresistance to crizotinib in NSCLC with MET exon 14 skipping. J Thorac Oncol.2016;11:1242–1245.

2、Activity of Cabozantinib in MET Exon 14–PositiveNSCLC with Brain Metastases。

ROS1作为肺癌常见的驱动基因，克唑替尼获批用于此类患者的治疗。而卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点，且在克唑替尼耐药后，即ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的D2033N突变及G2032R突变，位于ATP结合区可以影响药物疗效，而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。

图示：左侧图患者基因检测发现CD74-ROS1，用克唑替尼治疗后26个月出现转移。重新基因检测发现ROS1 D2033N (c.6097G>A)继发突变。更换卡博替尼后4周后肿瘤明显缩小（右侧图）

参考文献：

A Novel Crizotinib-Resistant Solvent-Front MutationResponsive to Cabozantinib Therapy in a Patient withROS1-Rearranged Lung Cancer

EGFR是肺癌的主要治疗靶点，在T790M及9291还未成形时，卡博替尼就因其多靶点的效用被研究者计划用于TKI耐药的患者，也因此发表了部分研究成果。在一项II期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者，疾病控制率为DCR67.6%。

参考文献：

1、Phase II trial of XL184 (cabozantinib) pluserlotinib in patients with advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer withprogressive disease on epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitor therapy: a California Cancer Consortium phase II trial (NCI 9303). JClin Oncol. 2014;32:5s

3、Kang J, Chen HJ, Wang Z, et al. Osimertiniband cabozantinib combinatorial therapy in an EGFR-mutant lung adenocarcinomapatient with multiple MET secondary-site mutations after resistance tocrizotinib.J Thorac Oncol. 2017 Nov 8. pii: S1556-0864(17)32874-5.

卡博替尼治疗甲状腺骨髓瘤

2012年，卡博替尼胶囊被FDA批准用于治疗转移性甲状腺髓样癌。

临床结果

与安慰剂相比，卡博替尼治疗进展性转移性髓样甲状腺癌中位PFS（11.2VS 4.0个月）

与安慰剂相比，卡博替尼的中位OS数值增加了5.5个月（26.6 VS 21.1个月）。然而，该差异没有达到统计学显着性（95％CI，0.64-1.12; P  =  0.24）。



参考文献：

1、http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-cabozantinib-for-advanced-rcc

2、Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2813-2819

卡博替尼治疗肾癌

2017年，一篇发表在JCO上的临床数据刷新了肾癌一线治疗十几年的数据，卡波替尼的治疗效果远优于肾癌一线用药——舒尼替尼（索坦）。

2016年，Cabometyx 被FDA批准用于先前接受过抗血管生成治疗的患者的晚期肾细胞癌，2017年12月19日，FDA批准它升级到晚期肾细胞癌一线治疗。

小编解读

卡博替尼与舒尼替尼相比有效率46% VS 18%，无进展生存期8.2个月 VS 5.6个月，总生存期30.3个月 VS 21.8个月。与舒尼替尼相比，卡博替尼使疾病进展或死亡率降低34％。

临床设计

招募157位晚期初诊的肾癌患者，一线使用卡博替尼（79人）或者舒尼替尼（78人）。卡博替尼剂量每天60mg；舒尼替尼剂量每天50mg，用4周，停2周。

卡博替尼时间中位无进展生存期（PFS）为8.2个月（95％CI，6.2至8.8个月），舒尼替尼为5.6个月（95％CI，3.4至8.1个月）。与舒尼替尼相比，卡博替尼使疾病进展或死亡率降低34％。

无进展生存期的Kaplan-Meier图

使用卡博替尼的中位总生存期为30.3个月（95％CI，14.6至35.0个月），而舒尼替尼为21.8个月（95％CI，16.3至27.0个月）具体临床数据如下：

总生存期的Kaplan-Meier图

参考文献：

1、Choueiri, T.K., et al., Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol, 2017. 35(6): p. 591-597.

晚期肝癌新希望

2018年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）已正式受理卡博替尼的补充新药申请（sNDA），治疗既往接受过治疗的肝细胞癌患者。该申请拟在2019年1月14日前完成审批决定。

目前在中晚期HCC患者的一线治疗上，索拉非尼仍是一枝独秀，是全球范围内唯一一个被批准用于晚期肝癌的靶向药物。那么经索拉非尼治疗进展后，二线治疗该如何选择呢？

近期发表在NEJM上的一项III期研究（CELESTIAL研究）表明，Cabozantinib（卡博替尼）在治疗晚期肝细胞癌（HCC）的关键性III期临床研究CELESTIAL中，实现了总生存期和无进展生存期的显著延长。



小编解读

卡博替尼（Cabozantinib）治疗索拉非尼治疗后进展的晚期HCC患者总生存期可达10.2个月（安慰剂对照组为8.0个月），无进展生存期为5.2个月（安慰剂对照组为1.9个月），64%的患者疾病得到控制。

实验结果解读

CELESTIAL研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，在全球19个国家超过100个临床中心举行，使用卡博替尼治疗晚期HCC患者。该研究主要终点是总生存期（OS），次要终点是无进展生存期（PFS）和客观反应率（ORR）。

结果显示，与安慰剂组相比，卡博替尼组显著延长了OS。卡博替尼组与安慰剂组相比：

（1）中位OS：10.2 vs. 8.0个月（HR=0.76, 95%CI：0.63-0.92，P=0.005）；

（2）中位PFS：5.2 vs. 1.9个月（HR=0.44，95%CI：0.36-0.52，P＜0.001＝；

（3）ORR: 4% vs＜1%（P=0.009）。

研究的结果

研究共纳入707名HCC患者，按2：1的比例随机分配至卡博替尼组（60mg/天）和安慰剂组。所有入组患者先前均接受过至少1次以上的索拉非尼系统性治疗，并且疾病出现进展。



卡博替尼组的中位总生存期为10.2个月，安慰剂组为8.0个月（死亡风险比为0.76；95％置信区间，0.63-0.92；P = 0.005）；



卡博替尼组中位无进展生存期为5.2个月，安慰剂组为1.9个月（疾病进展或死亡风险比为0.44；95％CI，0.36-0.52；P<0.001）；卡博替尼组客观反应率为4％，安慰剂组则小于1％（P = 0.009）。

不良反映映情况

卡博替尼组与安慰剂组相比：

（1）3/4级不良事件发生率：68% vs. 36%；

（2）最常见的高级别不良事件是手足皮肤反应（17% vs. 0%）, 高血压（16% vs. 2%）, 天冬氨酸氨基转移酶水平升高（12% vs. 7%）, 疲劳（10% vs. 4%）和腹泻（10% vs. 2%）。

总结

与安慰剂组相比，卡博替尼治疗组有更长的OS和PFS。卡博替尼组中高度不良事件的发生率约为安慰剂组的两倍，但总体可控。

参考：Ghassan K. Abou-Alfa, M.D., Tim Meyer, M.D., Ann-Lii Cheng, et al.Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2018; 379:54-63.

联合PD-1抗体：控制率71%

现在很多临床试验都在进行PD-1抗体进行联合的研究。而有数据表明卡博替尼可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用，所以研究人员设计了临床试验，探索卡博替尼和Opdivo是否联合使用会更好，结果还不错！

临床设计

招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。

给药剂量

卡博替尼每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。

临床结果

18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，所以疾病控制率是71%。

副作用

常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等，没有严重的致死的副作用，不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。

最后，研究人员认为卡博替尼联合Opdivo的副作用可控，不过卡博替尼的剂量60mg太高，40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。

卡博替尼治疗骨转移

骨转移是很多肿瘤患者晚期都无法避免出现的疾病转归，特别是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。乳腺癌及前列腺癌中骨转移的发生率高达70%以上，肺癌的数据报导不一，有的高达85%。

数据解读

临床结果显示，卡博替尼对肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。

在一项II期篮氏研究中，采用卡博替尼治疗多种晚期实体肿瘤。下图为两位骨转移的mCRPC患者，在疾病进展的情况下，每天接受40mg的卡博替尼治疗，6周后，骨扫描显示骨转移情况明显好转。

参考文献：

1、Gordon MS, Vogelzang NJ, Schoffski P, et al. Cabozantinib (XL184) has activity in both soft tissue and bone: results of a phase II randomized discontinuation trial in patients with advanced solidtumors. J Clin Oncol.2011. (suppl; abstract 3010).

2、A Dose-Ranging Study of Cabozantinib in Men with Castration-ResistantProstate Cancer and Bone Metastases.