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奥希替尼耐药?!——通过NGS连续评估可尽早及时发现

浏览数量:443     作者:康途健康海外医疗印度直邮     发布时间: 2018-10-15      来源:印度孟加拉癌症靶向药

奥希替尼耐药?!——通过NGS连续评估可尽早及时发现

奥希替尼耐药?!——通过NGS连续评估可尽早及时发现

基因检测对于使用靶向药的病友来说都不陌生,在使用靶向药治疗以前,必须进行基因检测以了解是否合适用药、适合使用哪种靶向药。

对于靶向药治疗一段时间后复查发现肿瘤增大,考虑可能是出现了耐药情况,这时候最好再进行一次基因检测,了解是否出现其他基因突变,并指导后续用药。

奧希替尼耐藥?! 

但是有些病友傻傻分不清楚:检测基因突变的方式有很多种,不知道他们是不是一样的?名称也有很多种,也不知道他们是不是一样的?先简单科普一下,检测基因突变的方式,以及他们的区别。

PCR(聚合酶链式反应)技术:是最早一代检测基因突变的技术,也是目前医院最常用的检测技术。其利用生物学原理,对特殊的基因片段(通常是可能出现突变的基因片段)进行大量的复制及聚集,从而更有利于后续通过机器检测出来是否存在异常。

NGS(下一代测序)技术:是指相对PCR技术后出现的基因检测技术,由于不同的厂家对测序的研究方向不同,因此NGS并无统一的检测原理。对比PCR技术,NGS技术的突破点在于可以一次对几十万甚至几百万条基因序列进行序列测定,其检测的广度和深度均比PCR有质的飞跃且准确度更高(但不同的NGS检测技术会存在一定的误差),当然价格也略高。其临床应用主要包括:

1、针对已知病因的疾病设计合适的测试模式,直接对多个已知的致病基因进行靶向基因测序--测序的深度更高。

2、针对未知病因的疾病对外显子组成或全基因组进行测序--能发现新的致病基因。

在靶向药治疗的过程中,定期进行NGS检测是很有意义的。可以通过定期的检测结果,了解治疗过程中等位基因突变频率的改变,从而预测后续可能出现的耐药模式,指导后期用药。

国外有临床专家回顾分析了一批使用奥希替尼后出现耐药的患者的血液NGS结果,发现在使用奥希替尼前及奥希替尼耐药后的NGS结果的差异,从而了解奥希替尼耐药的原因,并且作为后续治疗方案确定的主要依据。

从这些研究中得出的结论,专家们发现,耐药情况一般分为两种:

1、部分耐药机制是在使用奥希替尼前就已经可以预见(如met扩增、小细胞转化等);

2、部分耐药机制是在使用奥希替尼后出现的(如T790M缺失、C797S出现等)。

而这些突变基因的变化,是可以通过连续的NGS检测结果,前后对比发现的。

试验一

在对入组研究的41例患者的NGS对比可以发现,13名患者(32%)中检测到保留的EGFR T790M,在28名患者中观察到T790M的丢失(68%):9名患者(22%)中检测到EGFR C797S的突变(保留T790M的患者为69%,均为顺式);19例患者(46%)发现非EGFR耐药机制,其中17例(41%)发生T790M丢失。在28T790M丢失患者中,13例(46%)发生了第一代EGFR TKIs耐药后已经有过详细描述的耐药机制:6例小细胞肺癌转化,4MET扩增,2PIK3CA突变(1例伴随小细胞转化同时发生)和2BRAF突变。

除此之外,在其他的文献中也报道过相关的数据,提示除了以上列举的情况外,还有其他的耐药机制可能性。

奧希替尼耐藥? 

在对比奥希替尼治疗前后的NGS检测报告,可以发现,部分耐药机制是在使用奥希替尼前就已经存在的。例如,在后期检测发现MET扩增(94%)的一例病例中,回顾其使用奥希替尼前的基因检测结果已经显示存在MET基因扩增(6%)。因此专家们认为,由于出现其他突变靶点而导致耐药的这种情况,很有可能是在治疗前即已经存在,也意味着在进行治疗前即可预见治疗后将会出现耐药,因此可以考虑根据具体情况,进行早期的干预。而且这种情况导致的耐药不太可能是因为奥希替尼治疗诱发的,我们也可以认为,如果在治疗前并未检测出其他突变靶点,在后续治疗中出现这种突变导致耐药的可能性是非常低的。

试验二

对于因T790M突变缺失或者出现C797S突变导致的奥希替尼耐药,极大可能是由于奥希替尼治疗后导致的。

另一个相关研究的结果显示,157例患者在奥希替尼耐药后进行基因检测,其中有110例(70.06%)出现C797S突变,包括52例(47%)出现T790M丢失及58例(53%)维持T790M的突变,从突变丰度变化上来看,即使是维持T790M突变,其丰度也比治疗前明显降低。从下图中可以看到,由于T790M缺失导致的耐药时间更短(中位时间在6个月左右),可以认为因T790M突变丰度降低更快导致的缺失。

因此专家们认为,奥希替尼治疗后出现耐药,与肿瘤细胞中的T790M突变丰度存在因果关系,奥希替尼的治疗严重打击存在T790M突变的肿瘤细胞,而C797S的出现则是影响奥希替尼继续打击存在T790M突变的肿瘤细胞的主要原因。

奧希替尼耐藥 

奥希替尼耐药原因

最后,简单总结一下奥希替尼耐药可能的原因:

1、多种突变共存:在进行奥希替尼治疗前的基因检测报告即可能提示,除了EGFR突变以外,还有比例相当低的其他靶点突变,在奥希替尼治疗过程中,由于EGFR突变肿瘤细胞的抑制,而其他突变肿瘤细胞并未进行有效干预,因此在治疗后出现比例的变化,导致奥希替尼后期治疗效果不佳。

2、奥希替尼耐药后的基因检测结果提示出现其他突变靶点,很有可能在使用奥希替尼前就已经存在,只是因为初期比例太低,未被引起重视。因此,在使用奥希替尼治疗前,进行一次全面的NGS检测是非常有必要的,很大概率可以通过前期的报告发现后续治疗可能出现耐药的苗头。

3、因使用奥希替尼导致的耐药,原因有两点:①T790M突变丰度降低,甚至T790M基因缺失;②C797S出现。可能只出现两种情况的其中一种,也有可能两种情况同时出现。

因此,在考虑一代EGFR靶向药耐药后、使用奥希替尼治疗前,建议进行一次全面的NGS检测,并且在使用奥希替尼治疗过程中定期进行NGS检查以了解肿瘤细胞基因突变的变化规律,从而预测后期治疗可能出现的情况。根据目前临床上观察到的奥希替尼耐药出现的时间,建议每2~3个月进行一次NGS评估,动态观察奥希替尼的治疗情况。

 


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