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2018最新版非小细胞肺癌靶向免疫治疗:肿瘤学家临床指南

浏览数量:405     作者:康途健康海外医疗印度直邮     发布时间: 2018-10-17      来源:印度孟加拉癌症靶向药

2018最新版非小细胞肺癌靶向免疫治疗:肿瘤学家临床指南

在包括中国在内的世界范围,肺癌是病发率和死亡率最高的恶性肿瘤。它在2012年占新发病例的180万(占所有癌症的12.9%),导致160万人死亡(占所有癌症的19.4%)。其中非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的85%,而肺腺癌是最常见的组织学亚型,占所有肺癌病例的近40%。

厄洛替尼

       科学家们发现特定基因突变在肺腺癌中普遍存在,其中一些突变是对靶向治疗反应的预测因子。最常见的突变为KRAS突变(24%)、EGFR突变(17%)、ALK重排(3%)、BRAF突变(2%)、ROS1重排(1-2%)。今天香港凯利医疗中心肿瘤博士团队分析针对NSCLC中不同突变的靶向治疗及无突变治疗的证据,目的是为治疗NSCLC提供科学和最新的临床指导。

EGFR突变阳性的NSCLC

       EGFR突变被认为是对EGFR-TKI反应的预测因子。最常见的EGFR突变是外显子19缺失和外显子21 L858R点突变。这两种突变占所有EGFR突变的90%。EGFRTKIs已被开发用于治疗EGFR突变阳性肺癌。

       对于存在EGFR突变的病友,首选使用一代EGFR-TKI或三代EGFR-TKI奥希替尼,一代EGFR-TKI耐药后可选择二代或三代EGFR-TKI(表1)。

表1:非小细胞肺癌中的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)


 

非小细胞肺癌中的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

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EGFR:表皮生长因子受体; ALK:间变性淋巴瘤激酶。

       需要指出的是,EGFR-TKI的益处仅限于EGFR阳性突变患者。其中,奥希替尼是第三代不可逆EGFR-TKI,其效力高于第一代和第二代药物。FLAURA是一项比较一线奥希替尼与厄洛替尼或吉非替尼的随机研究,结果显示接受奥希替尼治疗的患者PFS更好(18.9个月对10.2个月)。对于在试验登记时具有稳定的中枢神经系统(CNS)转移的患者,奥希替尼对比第一代EGFR-TKI也具有优异的PFS(15.2个月对9.6个月)。

       没有前瞻性研究调查EGFR-TKIs在不常见EGFR突变患者中的疗效。体外数据表明,与第一代或第三代EGFR-TKI相比,具有外显子18突变的细胞对第二代EGFR-TKI(如阿法替尼和奈拉替尼)的反应更好。

       根据现有的数据,EGFR-TKI的可改善PFS,但总生存期的数据仍然不成熟,且不可避免的出现耐药。数据显示:EGFR-TKI在经过中位 8~13 个月的疾病控制后,最终会出现耐药,如果三代EGFR-TKI也已经耐药,则无更新的EGFR-TKI可以选用。

       当EGFR-TKI出现耐药时,后续治疗是值得研究和探索的课题,以下耐药机制及用药策略可供肿瘤临床医生参考(表2)。(详见:史上最全EGFR-TKI奥希替尼9291耐药机制及后续方案策略)

EGFR-TKI奥希替尼耐药后用药指南

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表2:EGFR-TKI奥希替尼耐药后用药指南

说明:EGFR-TKI奥希替尼耐药最常见的耐药机制是T790M突变(49-62%),c- MET扩增(5-22%),人表皮生长因子受体2(HER2)的扩增(12%),上皮-间质转化(20%)和小细胞肺癌转化(3-14%)

ALK重排的NSCLC

        ALK重排最早于2007年确定。ALK重排在从未吸烟或吸烟史较轻的年轻患者中更为常见。以上表1中列出了常用的ALK-TKI ,表3列出了ALK-TKI的关键随机对照试验。

表3:在IIIB / IV期非小细胞肺癌患者中,间变性淋巴瘤激酶(ALK)TKI的关键随机对照试验。


 

间变性淋巴瘤激酶ALKTKI的关键随机对照试验

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表3:在IIIB / IV期非小细胞肺癌患者中

        HR:风险比; NS:不重要; PD:进行性疾病。所有使用克唑替尼和ceritinib的试验均使用250 mg BD和750 mg每日一致的剂量。

       特别值得一提的是,Alectinib在ALEX研究的第一线设置中与克唑替尼进行了比较,数据碾压克唑替尼。在这项研究中,Alectinib具有优越的疗效,在Alectinib组中未达到中值PFS,在克唑替尼组中达到11.1个月。与克唑替尼相比,Alectinib确实具有有意义的CNS活性。在使用Alectinib治疗的患者中,CNS转移的累积率显著降低(9.4%对41.4%),并且在试验登记时已知CNS转移的患者中,应答率更高(59%对26%))。

       耐药通常发生在ALK-TKI治疗的前两年内,并且可能由于ALK中获得性点突变或由于EGFR激活或CKIT扩增引起的旁路激活而发生。最常见的抗性突变是L1196M,尽管通常会同时发生多个抗性突变。耐药后建议重新进行基因检测,依据基因检测结果指定后续治疗方案。

ROS-1重排的NSCLC

       ROS-1重排更可能出现在年轻的非吸烟亚洲患者中。目前而言没有专门针对ROS-1设计的TKI 。然而,在早期临床试验中,ALK-TKIs在ROS-1阳性患者中具有活性变得明显。在127名患者的II期试验中,克唑替尼的反应率为71.7%,中位PFS为15.9个月。在32名患者的II期试验中,Ceritinib的反应率为62%,中位PFS为9.3个月,但未接受治疗的患者的中位PFS改善至19.3个月。最后,Lorlatinib的I期试验包括12个ROS-1阳性患者,回应率为50%,中位PFS为7个月。不过需要注意,ALK抑制剂Alectinib具有与上述其他药物不同的结构,在ROS-1突变的肿瘤中无活性。

BRAF阳性突变的NSCLC

      已经在几种肿瘤类型中注意到BRAFV600E突变,最显著的是黑色素瘤。此外,BRAF突变也可能发生在NSCLC中,并且通常与对铂类化疗的不良反应有关。针对BRAF突变,Dabrafenib(达拉非尼)在单药治疗中的反应率为33%,中位PFS为5.5个月,中位总生存期为12.7个月。根据黑色素瘤的经验,Dabrafenib + Trametinib可获得更好的结果(反应率为64%,中位PFS为10.9个月)。针对BRAF V600E突变,Dabrafenib + Trametinib(曲美替尼)联合用药方案已获得美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局的NSCLC监管批准。

KRAS阳性突变的NSCLC

      KRAS突变是NSCLC中最常见的突变。它们通常发生在密码子12,很少发生在密码子13和61。在几乎所有病例中,KRAS突变与EGFR突变和ALK重排相互排斥,因此KRAS突变患者使用EGFR-TKI或者ALK-TKI完全无效。KRAS突变在吸烟者更常见,且预后更差。

      对于KRAS突变患者,目前并没有有临床意义的针对性治疗药物。尽管MEK抑制剂如Selumetinib(司美替尼)和Trametinib(曲美替尼)在早期研究中具有前景,但在晚期NSCLC患者的较大试验中无法证明其有益效果。与单用多西紫杉醇相比,二线Selumetinib和多西紫杉醇的III期试验显示PFS无差异(3.9个月对2.8个月),中位总生存率无差异(8.7个月对7.9个月)。与单用多西紫杉醇相比,二线Trametinib的II期试验显示中位PFS(12周对11周)没有差异,两组的反应率均为12%。

       虽然这类患者目前并没有很好的靶向药物可以治疗,但是却有另一类药物可以尝试——PD-1。ESMO2017公布的一组临床数据显示,存在KRAS突变的206例患者使用PD-1,有41位患者取得了良好的效果(2例患者肿瘤完全消失,39例患者肿瘤面积减少至少30%),总有效率(ORR)约为20%。因此我们可以认为,针对此类没有靶向药物治疗的KRAS突变患者,PD-1治疗是一个值得考虑的治疗方案。

NSCLC的其他突变

其他不太常见的突变被研究作为潜在的药物靶点。

        MET突变发生在3%的非鳞状NSCLC中,并且更可能发生在老年患者中。对于存在MET突变的患者若不使用MET 抑制剂,一般预后较差(中位总生存期为8.1个月),如果同时存在MET扩增则更差(中位总生存期为5.2个月)。而使用MET抑制剂治疗能使中位总生存期延长至24.6个月。早期试验表明克唑替尼对MET突变患者有效,不过目前最新的临床数据显示则更建议MET突变患者使用卡博替尼进行治疗。

       RET重排的患者中出现1-2%的NSCLC。凡德他尼、乐伐替尼和卡博替尼均为多靶点激酶抑制剂,已证明抗肿瘤作用在RET阳性NSCLC II期临床试验以响应率从16%至53%。

      HER2突变发生在患者1-6%的NSCLC和从不吸烟者更为常见。回顾性研究已经表明HER2靶向疗法包括曲妥珠单抗,来那替尼,阿法替尼,拉帕替尼和T-DM1。II期试验已经证实HER2 突变的NSCLC可以使用曲妥珠单抗和T-DM1。

无基因突变的NSCLC

        对于无基因突变的患者,常规的标准治疗方法是化疗,或者使用VEGF类靶向药联合化疗治疗。最近,PD-1的出现改写了这个局面。目前多项临床试验结果显示,不管是鳞癌还是非鳞癌患者,若无基因突变、不合适使用以上提及的基因突变靶向药,可以考虑PD-1联合化疗、PD-1联合VEGF类靶向药+化疗等治疗方案,如Keytruda+培美曲塞+铂类、Tecentriq+贝伐珠单抗+紫杉醇+铂类等。显示其疗效均比单纯化疗或单纯VEGF+化疗效果更佳。

关于肺癌治疗的结论

      可以说,靶向治疗和免疫治疗彻底改变了晚期NSCLC的管理。

当晚期NSCLC基因检测结果显示具有驱动基因突变,如果有对应靶向药的,直接首选靶向药物。

当靶向药不可避免的耐药,后续治疗策略,建议耐药后重新进行基因检测,依据基因检测结果指定治疗方案。

当基因检测结果显示无对应靶向药可用时,可在肿瘤医生指导下进行用药选择,选择PD-1联合化疗±VEGF类靶向药。

       总之,对于肺癌尤其是非小细胞肺癌的靶向免疫治疗,让肺癌的生存期有了明显的延长,这对肺癌患者来说意味着新的治疗选择。相信会有更多的对应靶向药和PD-1免疫药物的数据和新药上市,为广大患者造福。


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