2018最新版非小细胞肺癌靶向免疫治疗：肿瘤学家临床指南

在包括中国在内的世界范围，肺癌是病发率和死亡率最高的恶性肿瘤。它在2012年占新发病例的180万（占所有癌症的12.9％），导致160万人死亡（占所有癌症的19.4％）。其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的85％，而肺腺癌是最常见的组织学亚型，占所有肺癌病例的近40％。

       科学家们发现特定基因突变在肺腺癌中普遍存在，其中一些突变是对靶向治疗反应的预测因子。最常见的突变为KRAS突变（24％）、EGFR突变（17％）、ALK重排（3％）、BRAF突变（2％）、ROS1重排（1-2％）。今天香港凯利医疗中心肿瘤博士团队分析针对NSCLC中不同突变的靶向治疗及无突变治疗的证据，目的是为治疗NSCLC提供科学和最新的临床指导。

EGFR突变阳性的NSCLC

       EGFR突变被认为是对EGFR-TKI反应的预测因子。最常见的EGFR突变是外显子19缺失和外显子21 L858R点突变。这两种突变占所有EGFR突变的90％。EGFRTKIs已被开发用于治疗EGFR突变阳性肺癌。

       对于存在EGFR突变的病友，首选使用一代EGFR-TKI或三代EGFR-TKI奥希替尼，一代EGFR-TKI耐药后可选择二代或三代EGFR-TKI（表1）。

表1：非小细胞肺癌中的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

 

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EGFR：表皮生长因子受体； ALK：间变性淋巴瘤激酶。

       需要指出的是，EGFR-TKI的益处仅限于EGFR阳性突变患者。其中，奥希替尼是第三代不可逆EGFR-TKI，其效力高于第一代和第二代药物。FLAURA是一项比较一线奥希替尼与厄洛替尼或吉非替尼的随机研究，结果显示接受奥希替尼治疗的患者PFS更好（18.9个月对10.2个月）。对于在试验登记时具有稳定的中枢神经系统（CNS）转移的患者，奥希替尼对比第一代EGFR-TKI也具有优异的PFS（15.2个月对9.6个月）。

       没有前瞻性研究调查EGFR-TKIs在不常见EGFR突变患者中的疗效。体外数据表明，与第一代或第三代EGFR-TKI相比，具有外显子18突变的细胞对第二代EGFR-TKI（如阿法替尼和奈拉替尼）的反应更好。

       根据现有的数据，EGFR-TKI的可改善PFS，但总生存期的数据仍然不成熟，且不可避免的出现耐药。数据显示：EGFR-TKI在经过中位 8~13 个月的疾病控制后，最终会出现耐药，如果三代EGFR-TKI也已经耐药，则无更新的EGFR-TKI可以选用。

       当EGFR-TKI出现耐药时，后续治疗是值得研究和探索的课题，以下耐药机制及用药策略可供肿瘤临床医生参考（表2）。（详见：史上最全EGFR-TKI奥希替尼9291耐药机制及后续方案策略）

表2：EGFR-TKI奥希替尼耐药后用药指南

说明：EGFR-TKI奥希替尼耐药最常见的耐药机制是T790M突变（49-62％），c- MET扩增（5-22％），人表皮生长因子受体2（HER2）的扩增（12％），上皮-间质转化（20％）和小细胞肺癌转化（3-14％）

ALK重排的NSCLC

        ALK重排最早于2007年确定。ALK重排在从未吸烟或吸烟史较轻的年轻患者中更为常见。以上表1中列出了常用的ALK-TKI ，表3列出了ALK-TKI的关键随机对照试验。

表3：在IIIB / IV期非小细胞肺癌患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）TKI的关键随机对照试验。

 

表3：在IIIB / IV期非小细胞肺癌患者中

        HR：风险比; NS：不重要; PD：进行性疾病。所有使用克唑替尼和ceritinib的试验均使用250 mg BD和750 mg每日一致的剂量。

       特别值得一提的是，Alectinib在ALEX研究的第一线设置中与克唑替尼进行了比较，数据碾压克唑替尼。在这项研究中，Alectinib具有优越的疗效，在Alectinib组中未达到中值PFS，在克唑替尼组中达到11.1个月。与克唑替尼相比，Alectinib确实具有有意义的CNS活性。在使用Alectinib治疗的患者中，CNS转移的累积率显著降低（9.4％对41.4％），并且在试验登记时已知CNS转移的患者中，应答率更高（59％对26％））。

       耐药通常发生在ALK-TKI治疗的前两年内，并且可能由于ALK中获得性点突变或由于EGFR激活或CKIT扩增引起的旁路激活而发生。最常见的抗性突变是L1196M，尽管通常会同时发生多个抗性突变。耐药后建议重新进行基因检测，依据基因检测结果指定后续治疗方案。

ROS-1重排的NSCLC

       ROS-1重排更可能出现在年轻的非吸烟亚洲患者中。目前而言没有专门针对ROS-1设计的TKI 。然而，在早期临床试验中，ALK-TKIs在ROS-1阳性患者中具有活性变得明显。在127名患者的II期试验中，克唑替尼的反应率为71.7％，中位PFS为15.9个月。在32名患者的II期试验中，Ceritinib的反应率为62％，中位PFS为9.3个月，但未接受治疗的患者的中位PFS改善至19.3个月。最后，Lorlatinib的I期试验包括12个ROS-1阳性患者，回应率为50％，中位PFS为7个月。不过需要注意，ALK抑制剂Alectinib具有与上述其他药物不同的结构，在ROS-1突变的肿瘤中无活性。

BRAF阳性突变的NSCLC

      已经在几种肿瘤类型中注意到BRAFV600E突变，最显著的是黑色素瘤。此外，BRAF突变也可能发生在NSCLC中，并且通常与对铂类化疗的不良反应有关。针对BRAF突变，Dabrafenib（达拉非尼）在单药治疗中的反应率为33％，中位PFS为5.5个月，中位总生存期为12.7个月。根据黑色素瘤的经验，Dabrafenib + Trametinib可获得更好的结果（反应率为64％，中位PFS为10.9个月）。针对BRAF V600E突变，Dabrafenib + Trametinib（曲美替尼）联合用药方案已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局的NSCLC监管批准。

KRAS阳性突变的NSCLC

      KRAS突变是NSCLC中最常见的突变。它们通常发生在密码子12，很少发生在密码子13和61。在几乎所有病例中，KRAS突变与EGFR突变和ALK重排相互排斥，因此KRAS突变患者使用EGFR-TKI或者ALK-TKI完全无效。KRAS突变在吸烟者更常见，且预后更差。

      对于KRAS突变患者，目前并没有有临床意义的针对性治疗药物。尽管MEK抑制剂如Selumetinib（司美替尼）和Trametinib（曲美替尼）在早期研究中具有前景，但在晚期NSCLC患者的较大试验中无法证明其有益效果。与单用多西紫杉醇相比，二线Selumetinib和多西紫杉醇的III期试验显示PFS无差异（3.9个月对2.8个月），中位总生存率无差异（8.7个月对7.9个月）。与单用多西紫杉醇相比，二线Trametinib的II期试验显示中位PFS（12周对11周）没有差异，两组的反应率均为12％。

       虽然这类患者目前并没有很好的靶向药物可以治疗，但是却有另一类药物可以尝试——PD-1。ESMO2017公布的一组临床数据显示，存在KRAS突变的206例患者使用PD-1，有41位患者取得了良好的效果（2例患者肿瘤完全消失，39例患者肿瘤面积减少至少30%），总有效率（ORR）约为20%。因此我们可以认为，针对此类没有靶向药物治疗的KRAS突变患者，PD-1治疗是一个值得考虑的治疗方案。

NSCLC的其他突变

其他不太常见的突变被研究作为潜在的药物靶点。

        MET突变发生在3％的非鳞状NSCLC中，并且更可能发生在老年患者中。对于存在MET突变的患者若不使用MET 抑制剂，一般预后较差（中位总生存期为8.1个月），如果同时存在MET扩增则更差（中位总生存期为5.2个月）。而使用MET抑制剂治疗能使中位总生存期延长至24.6个月。早期试验表明克唑替尼对MET突变患者有效，不过目前最新的临床数据显示则更建议MET突变患者使用卡博替尼进行治疗。

       RET重排的患者中出现1-2％的NSCLC。凡德他尼、乐伐替尼和卡博替尼均为多靶点激酶抑制剂，已证明抗肿瘤作用在RET阳性NSCLC II期临床试验以响应率从16％至53％。

      HER2突变发生在患者1-6％的NSCLC和从不吸烟者更为常见。回顾性研究已经表明HER2靶向疗法包括曲妥珠单抗，来那替尼，阿法替尼，拉帕替尼和T-DM1。II期试验已经证实HER2 突变的NSCLC可以使用曲妥珠单抗和T-DM1。

无基因突变的NSCLC

        对于无基因突变的患者，常规的标准治疗方法是化疗，或者使用VEGF类靶向药联合化疗治疗。最近，PD-1的出现改写了这个局面。目前多项临床试验结果显示，不管是鳞癌还是非鳞癌患者，若无基因突变、不合适使用以上提及的基因突变靶向药，可以考虑PD-1联合化疗、PD-1联合VEGF类靶向药+化疗等治疗方案，如Keytruda+培美曲塞+铂类、Tecentriq+贝伐珠单抗+紫杉醇+铂类等。显示其疗效均比单纯化疗或单纯VEGF+化疗效果更佳。

关于肺癌治疗的结论

      可以说，靶向治疗和免疫治疗彻底改变了晚期NSCLC的管理。

当晚期NSCLC基因检测结果显示具有驱动基因突变，如果有对应靶向药的，直接首选靶向药物。

当靶向药不可避免的耐药，后续治疗策略，建议耐药后重新进行基因检测，依据基因检测结果指定治疗方案。

当基因检测结果显示无对应靶向药可用时，可在肿瘤医生指导下进行用药选择，选择PD-1联合化疗±VEGF类靶向药。

       总之，对于肺癌尤其是非小细胞肺癌的靶向免疫治疗，让肺癌的生存期有了明显的延长，这对肺癌患者来说意味着新的治疗选择。相信会有更多的对应靶向药和PD-1免疫药物的数据和新药上市，为广大患者造福。