非小细胞肺癌17类基因突变靶向药物，哪些获批了？-----深度盘点

       最近新药获批喜讯不断，在肺癌领域，新一代ALK抑制剂阿来替尼（alectinib）通过了国家药品监督管理局（SDA）进口注册申请，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，为ALK阳性NSCLC患者带来全新的治疗选择。

      借着这股东风，咱们就来好好盘点下，NSCLC中各类基因突变及靶向药物的国内外上市情况！

      NSCLC发病率约占肺癌的85%，大部分患者检出时为晚期，几十年来，铂类药物化疗一直是晚期NSCLC的标准治疗方案。晚期患者的化疗一直处于缓慢进步中，未见突破性进展。

       NSCLC靶向治疗的新起是肺癌治疗历史上里程碑式的跨越，从20世纪90年代第一代EGFR-TKI吉非替尼应用于临床，到现在涵盖EGFR、ALK等在内的多个基因靶点的靶向药物治疗，靶向治疗在近20年中取得了巨大的突破。

       目前可检测与肿瘤靶向药物相关的23个基因的全部外显子，大多数驱动突变是互斥的，每个NSCLC患者体内只存在其中的一种，靶向药物抑制驱动能够诱导显著的肿瘤应答，相比传统细胞毒性药物，其应答率更高、患者疾病无进展生存（PFS）和总生存（OS）更长。

        目前的靶向驱动突变包括常见的EGFR突变、KRAS突变、ALK易位，以及不常见的ROS1易位、RET易位、BRAF突变、HER2突变、NTRK易位、MET扩增或突变等。

• 在肺腺癌中驱动突变的比例约为：EGFR 15%，KRAS 25%，ALK 7%，HER2 2%，BRAF V600E 2%，ROS1 2%，RET 2%，NTRK1 0.5%，MET 3%，MAP2K1 0.5%，PIK3CA 1%，NRAS 0.5%。

• 在鳞状细胞癌中驱动突变的比例约为：EGFR 5%，DDR2 4%，FGFR1 17%，PIK3CA 14%，PTEN 18%，PDGFRA 9%，FGFR2 3%。

一   EGFR突变

        EGFR基因常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子的缺失突变约占45%，21号外显子的L858R点突变占40~45%，这两种突变被称为常见突变，其他的突变被称为罕见突变。

       从20世纪90年代吉非替尼问世到今天，EGFR-TKI已走过了20多个春秋，第三代EGFR-TKI奥西替尼已获批用于临床。

        第一代EGFR-TKI

IPASSM+、NEJ002、IPASS、OPTIMAL等在内的多项临床研究显示吉非替尼在EGFR基因敏感型患者中相比传统化疗，能明显延长患者OS和PFS。

      EURTAC、OPTIMAL、LUX-LUNG3等实验结果则证实了厄洛替尼在EGFR基因敏感型患者中，厄洛替尼组患者总生存期以及客观缓解率均在不同程度上高于传统铂类化疗组。并且厄洛替尼相比吉非替尼具有更高的血脑屏障渗透性，更适合用于治疗脑转移患者。

埃克替尼则在化学结构、分子作用机理、疗效等方面与吉非替尼、厄洛替尼相似，但具有更好的安全性。

      第二代EGFR-TKI

       阿法替尼与达克替尼均为人表皮生长因子受体(HER)的不可逆抑制剂，阿法替尼与吉非替尼相比，显示出更长的PFS与OS提高。达克替尼与吉非替尼相比PFS、ORR均有明显延长，且亚裔患者似乎从治疗中获益更多。

      第三代EGFR-TKI

       临床使用TKI药物治疗晚期NSCLC在治疗后的6～13个月后普遍会出现TKI耐药问题，继发性耐药的出现与酪氨酸激酶20外显子的T790M点突变有关，约有60%继发性耐药的患者会出现T790M点突变。

       第三代EGFR-TKI奥西替尼被认为是解决T790M点突变的最佳解决方法。同时在一线治疗晚期NSCLC中，奥西替尼相比吉非替尼可以获得更长的PFS与OS。

二   ALK突变

       在NSCLC患者中，EML4-ALK融合基因约占3%～5%。该基因型多出现于年轻、男性、不吸烟的NSCLC患者。EML4-ALK一般不与EGFR突变基因型同时存在，EML4-ALK基因成为NSCLC继EGFR之后分子靶向治疗的又一重要靶点。

       克唑替尼主要通过与ALK结合并阻止ALK结合ATP阻断肿瘤细胞信号传导通路，无论之前是否接受过治疗，与化疗相比，都可以提高客观反应率和中位无进展时间。

         色瑞替尼、阿来替尼、brigatinib、X-396、lorlatinib与克唑替尼结构的差异，使得它们具有更高的特异性（不能阻滞ROS1和PD1）、敏感度以及血脑屏障透过率。

实验证明，使用克唑替尼后耐药的患者中，至少39%的患者可以受益于新一代的ALK抑制剂，PFS可延长5.7个月及以上。

         基于以上数据，FDA批准色瑞替尼和阿来替尼用于治疗使用克唑替尼后脑或脑膜转移的ALK靶点阳性的患者。目前NCCN指南推荐克唑替尼、色瑞替尼作为Ⅳ期ALK阳性NSCLC的一线治疗。

三   KRAS突变

       KRAS基因在吸烟的非亚洲腺癌患者中，突变率高达25%。Kras基因突变很可能是NSCLC预后的负面因素。KRAS突变类型多变，它们可能参与不同的肿瘤细胞信号传导途径。目前治疗Kas突变的药物主要包括曲美替尼、司美替尼和Abemacinib。

四   ROS1易位突变

        ROS1编码一种受体酪氨酸激酶(RTK)，与细胞的生长、增殖、分化和生存有关。NSCLC患者中，1%～2%出现6号(6q22)染色体易位突变，其中，大部分是年轻的不吸烟腺癌患者。

       克唑替尼(crizotinib)已被FDA批准治疗ROS1突变的NSCLC患者。随着研究的进展，包括卡博替尼(cabozantinib)，entrectinib(RXDX-101)等更多针对ROS1靶点的靶向药物相继问世。目前NCCN指南推荐克唑替尼、色瑞替尼用于一线治疗ROS1重排阳性的患者。

五   MET突变

        MET基因扩增被认为与EGFR-TKIs的使用以及获得性耐药有关。近期的试验证明，小分子抑制剂克唑替尼(crizotinib)和卡博替尼(cabozantinib)对MET突变阳性的患者有效，与化疗相比能提高患者的PFS，目前关于MET抑制剂以及EGFR-TKIs联用的试验正在进行中。一些疗效尚未确切的MET抑制剂，比如，INC280，MGCD265和volitinib正在进行临床试验。

六   HER2突变

         HER2突变一般出现在不吸烟的女性腺癌患者中，出现率1%～2%。大多数为20外显子的插入突变。相关研究证明，曲妥珠单抗(trastuzumab)对HER2突变阳性的患者疾病控制率达到93%。此外，亦有实验证实HER2突变与其他靶点的抑制剂联用或许能收到更好的效果。

七   BRAF突变

        NSCLC的BRAF突变率约为3%，其中50%为BRAF V600E突变，大部分是腺癌，多发生于吸烟肺癌患者。

        治疗BRAF突变的药物中达拉菲尼+曲美替尼组合获用于BRAF V600E突变阳性的NSCLC，2018年的NCCN指南将其推荐作为BRAF突变的NSCLC的一线治疗，其他的BRAF靶向药物是否能用于NSCLC则需要进一步研究。

八   RET易位

       RET基因可以与CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位融合。这种现象可以在1%的腺癌患者中发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到7%-17%。

       卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普纳替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。

九   NTRK1基因融合

         NTRK1（神经营养酪氨酸激酶1型受体）基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA），从而促进细胞分化。MRRIP-NTRK1及CD74-NTRK1融合都可以导致结构性的TRKA激酶活性的改变，从而发挥癌基因的作用。

        据报道，约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者肿瘤中可以发现NTRK1基因融合现象。NTRK1抑制剂如克唑替尼、ARRY-470和来他替尼等正在临床试验阶段。

十   FGFR1扩增

          FGFR1（成纤维生长因子受体1）是一种受体型酪氨酸激酶，它通过MAPK和PI3K通路介导肿瘤发生。13%-25%的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。

         吸烟是FGFR1突变的危险因素，FGFR1突变对预后的影响仍不可知，因为各项报道的结论并不一致。目前使用FGFR抑制剂来治疗肺鳞癌的研究尚处于临床研究阶段。

十一   DDR2基因突变

       DDR2（盘状死亡受体2）是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细胞迁移、增殖和存活，4%~5%的肺鳞状细胞癌中可以出现DDR2突变。

        达沙替尼（dasatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白血病。目前有病例报道DDR2第18号外显子突变S768R对达沙替尼有效。而瑞戈非尼、达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。

十二   PI3KCA信号通路异常

       PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的丧失都会引起PI3K信号通路的改变。

       据报道，PI3KCA扩增和突变分别占非小细胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突变是是导致EGFR-TKI耐药的机制之一。目前治疗PI3KCA突变的药物主要包括依维莫司和替西罗莫司，二者已被批准用于其他癌种，在肺癌中的应用仍在研究当中。

十三   KIT突变

         KIT突变是ROS1重排NSCLC克唑替尼治疗后耐药的新机制，这个旁路激活是一个不依赖ROS1的耐药机制，但具有被KIT抑制剂ponatinib抑制的潜能，临床上用于KIT突变的药物主要包括：

十四   MEK1

        体外实验表明MEK1第2号外显子突变可能导致EGFR-TKI类药物耐药。MEKI是BRAF下游增殖信号通路的丝氨酸苏氨酸激酶，约1%的NSCLC存在MEK1突变，这种突变在肺腺癌中较肺鳞癌多见，主要突变位点为K57N，Q56P和D67N。

在体外模型中，MEK1突变可以导致信号通路持续激活并对MEK抑制剂敏感。但MEK抑制剂在临床中应用的疗效目前还未知晓，一项MEK抑制剂MEK162的Ⅱ期临床试验已在RAF，RAS，VF1或MEK突变的实体瘤患者中展开。

十五   NRAS

约1%的NSCLC患者存在NRAS体细胞突变，NRAS突变在腺癌及有吸烟史的肺癌患者中发生率较高，临床前模型中NRAS突变的NSCLC显示出对MEK抑制剂敏感。

目前可用于NRAS突变的靶向药物包括：

十六   PDGFRA

在肺鳞状细胞癌中发现有PDGFRA（血小板源性生长因子受体α）的扩增。通过shRNA敲除或小分子抑制PDGFRA可损害细胞存活和贴壁非依赖性的生长，表明PDGFRA可能是带有PDGFRA扩增的癌症的一种驱动癌基因。

多种PDGFR抑制剂在肺癌中的应用目前正在临床开发中，与FGFR1抑制剂相似，大量的药物都能抑制多种激酶。

十七   PTEN

肿瘤抑制基因PTEN编码的脂质磷酸酯酶对PI3K-AKT信号起负调控作用，PTEN丧失可导致组成性PI3K-AKT信号。PTEN在大量癌症中可通过多种机制失活。相比于腺癌，PTEN丧失在鳞状细胞癌中更常见。临床试验正在评估PI3K抑制剂在PTEN缺失癌症中的效应。

依维莫司可以显著降低对厄洛替尼和放疗联合治疗耐药的肺腺癌细胞系PC9中p-P70S6K的表达，且与厄洛替尼和放射组合治疗相比，存活细胞数目也显著降低。此外，依维莫司治疗在第6周时显著抑制了肿瘤的增长。这些结果表明，厄洛替尼和放疗联合治疗产生耐药性后，依维莫司能够逆转这种耐药性。

来源丨医学界肿瘤频道