布加替尼brigatinib优于克唑替尼于治疗ALK+非小细胞肺癌

     在先前未接受过ALK抑制剂的ALK阳性NSCLC 患者中，接受布加替尼brigatinib治疗的患者的无进展生存期明显长于接受克唑替尼治疗的患者。相关内容发表在英国权威医学杂志 !

 

布加替尼brigatinib（布吉他滨ALUNBRIG）治疗ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）,其已经进展或对克唑替尼不耐受。Brigatinib是一种新一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。按此查看相关产品说明

 

ALTA-1L实验结果

在ALTA-1L中，与克唑替尼相比，布加替尼brigatinib对全身和颅内疾病具有更高的疗效。在第一次中期分析中，评估了布加替尼的无进展生存期。Brigatinib组中位随访时间为11.0个月，克唑替尼组中位随访时间为9.3个月，与克唑替尼相比，brigatinib与疾病进展或死亡风险相比降低51％（风险比，0.49; P <0.001）。Brigatinib组12个月无进展生存率（中位数未达到）为67％，克唑替尼组为43％（中位数为9.8个月，与其他随机试验结果一致）。

 

未接受化疗的患者的疾病进展或死亡风险比为0.55（95％CI，0.34至0.88），接受过化疗的患者为0.35（95％CI，0.14至0.85）。在基线脑转移患者中发现疾病进展或死亡的风险比最低之一（0.20; 95％CI，0.09至0.46）。虽然疾病进展或死亡的风险比在没有基线脑转移的患者中没有达到显着性（0.72; 95％CI，0.44-1.18），但这种中期分析可能强调早期进展的差异。由于克里唑蒂尼在CNS中已知效果差，因此CNS进展事件可能比其他事件具有更早的发病率; 因此，

 

随机，3期试验数据显示，先前未接受过ALK抑制剂的晚期NSCLC患者的治疗选择包括克唑替尼，alectinib和ceritinib。尽管随访时间较短，但先前未接受ALK抑制剂治疗的患者与克唑替尼相比，brigatinib的初始结果与3期BO28984（ALEX）试验的结果相似，后者比较了alectinib，克唑替尼。在两项试验中，克唑替尼组的无进展生存率和总体反应率均相似。

 

ALEX试验结果

ALEX试验的主要终点是研究者评估的无进展生存期。研究者评估的无进展生存期中位随访时间为17.6至18.6个月，与alectinib组的12个月无事件生存率（68％CI，61.0至75.9）相关，48.7％（95）克唑替尼组的％CI，40.4至56.9）（风险比，0.47; 95％CI，0.34至0.65; P <0.001），alectinib组未达到中位数。独立评审委员会的分析显示，alectinib组的中位无进展生存期为25.7个月（95％CI，无法估计为19.9），克唑替尼组为10.4个月（95％CI，7.7~14.6）比率，0.53; 95％CI，0.38至0.73; P <0.001）。经过10个月随访的事后分析显示，在alectinib组患者中，研究者评估的中位无进展生存期为34.8个月（风险比，0.43; 95％CI，0.32-0.58）; 这表明这些患者的疗效可以随着时间的推移而改善，因为实验组的Kaplan-Meier曲线中的平台出现比对照组更大。

 

brigatinib和克唑替尼的安全性与先前的研究结果一致。肌酸激酶水平升高与肌痛或肌肉骨骼疼痛的发生频率或严重程度无关，也没有临床胰腺炎病例。由于任何不良事件导致的剂量减少率在brigatinib组中为29％，在克唑替尼组中为21％，部分反映了与克唑替尼相比更严格的方案规定剂量修改与克唑替尼相比，其遵循标准标记（补充附录中的表S3）和试验方案）。用brigatinib但没有克唑替尼观察到早发性肺部事件（间质性肺病和肺炎）。之前未接受过ALK抑制剂（3％）的患者中使用brigatinib的这些事件的发生率似乎低于克唑替尼难以治疗的患者（ALTA中为6％），尽管有相似的药物暴露）。与多变量分析一致，表明克唑替尼较长的清除期（≥7天）降低了这些事件的风险，从克唑替尼到布里加替尼（3％）的患者，需要10天最小清洗期的早发性肺事件发生率似乎低于ALTA中观察到的发生率。

 

间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂

致癌间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的重排发生在3％至5％的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中。1-3之前的3期试验表明，接受第一代ALK抑制剂克唑替尼治疗的患者的无进展生存期明显长于接受铂类双药化疗的患者（中位无进展生存期， 10.9个月对7.0个月）。在患者接受克里唑蒂尼中枢神经系统（CNS）疾病的进展是常见的，可能是因为其较差的脑渗透的。5-7进展超越CNS中接收克里唑替尼的患者和其它ALK抑制剂可以通过的出现发生ALK突变，在20％接受克唑替尼治疗的患者和56％接受过下一代抑制剂的患者中可检测到。通过与ALK突变无关的其他机制也在患者中发生进展。

 

Brigatinib（Ariad Pharmaceuticals）是下一代ALK抑制剂，可针对广泛的ALK突变和ROS1重排。它也是唯一在细胞系中具有活性的ALK抑制剂，其在编码表皮生长因子受体（EGFR）的基因中具有突变。使用布尼替尼7天的加强剂量来消除不常见的早发性肺部事件的风险。在AP26113（ALTA）的肺癌试验ALK中，涉及患有克唑替尼难治的222例患者，brigatinib以推荐的180 mg每日一次给药方案给药（7天导入期为90 mg，110天）患者）与高全身和中枢神经系统反应率相关，中位无进展生存期为16.7个月。在1-2期试验中接受克唑替尼治疗的患者中，相同的治疗方案与相似的无进展生存期（16.3个月）相关。使用brigatinib这些患者的无进展生存率中位数高于其他下一代ALK抑制剂（包括alectinib，ceritinib，ensartinib和lorlatinib）

 

总括而言,在先前未接受过ALK抑制剂的ALK阳性NSCLC 患者中，接受布加替尼brigatinib治疗的患者的无进展生存期明显长于接受克唑替尼治疗的患者。