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AZD9291(奥西替尼)的耐药机制及耐药后的对策

浏览数量:388     作者:山东康途健康海外医疗印度直邮     发布时间: 2018-09-24      来源:康途健康印度肿瘤药资讯网

AZD9291(奥西替尼)的耐药机制及耐药后的对策

AZD9291(奥西替尼)的耐药机制及耐药后的对策




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一、关于服用AZD9291必须了解的重点

1. 试验证实AZD9291的疗效与剂量无明显关系,但80mg/d时的不良反应最轻。减少剂量和停药可使不良反应率分别降到7%和6%。


2. AZD9291(奥西替尼)已经被批准用于一线治疗非小细胞肺腺癌。临床试验也证明,首次选用AZD9291治疗可以避免获得性耐药的产生,因其能高效应对T790M突变。总的来说,AZD9291对于T790M突变阳性的患者效果显著且剂量为80mg/d时患者耐受性最佳。


3. 推荐剂量为80mg /d,此剂量的皮疹发生率为27%,腹泻率为20% (Ⅲ级以上为1%),高血糖发生率为2%,比已上市的易瑞沙和特罗凯等导致的胃肠道及皮肤毒性更少更轻。


4. EGFR突变的肺癌患者发生BM(脑转移)的概率为23.9%,且通常预后不佳。第一代和第二代(阿法替尼)靶向药透过血脑屏障的能力很差,无法治疗这类患者,而AZD9291分布到大脑的剂量大约高出吉非替尼(易瑞沙)十倍。试验表明AZD9291(80mg/d)足以靶向治疗BM 和EGFR突变的肿瘤患者。


二、AZD9291(奥西替尼)的耐药机制

1.获得性耐药的EGFR突变

首次AZD9291人体内Ⅰ/Ⅱ期试验发现平均用药9.6个月后出现疾病进展,即耐药产生。AZD9291获得性耐药的三种机制( T790M+ /C797S + ,T790M+ /C797S -和T790M- /C797S-),最常见的是EGFR20号外显子EGFR C797S突变。有研究发现,如果在T790M突变的野生型细胞中发生了C797S突变,细胞将对第三代TKI 耐药但却对第一代TKI敏感。这意味着9291耐药,可以换用易瑞沙或者特罗凯。

2. 获得性耐药的非EGFR突变

其中NRAS突变和NRAS /KRAS 放大激活RAS-MAPK是一种常见的对AZD9291 产生耐药的机制。针对这种突变,MEK抑制剂( 司美替尼)用于AZD9291耐药细胞株能延缓耐药的发生。司美替尼和AZD9291联合使用,显著延缓了耐药的产生,还可以让耐药的肿瘤缩小。另一个MEK抑制剂(曲美替尼) 与AZD9291合用,也能阻碍了获得性耐药的进展。

3. 其他耐药机制

HER2和MET扩增也是AZD929产生耐药的机制,在产生耐药的同时T790M突变也消失。

最近也有报道,BRAF V600E基因突变是产生AZD9291获得性耐药的机制之一。

Ercan等发现L718Q 突变也是AZD9291 耐药的机制之一。

此外,AZD9291与传统抗癌药物的联合治疗可能有利于多药耐药的肿瘤患者。

4. 非小细胞肺癌转化为小细胞癌

临床报道了两例个案,两个患者在发现T790M突变以后,使用AZD9291,分别在用药后的14个月和18个月发生耐药,随后病理检测,提示小细胞癌。

所以在临床上用AZD9291的患者,若疾病发生快速进展有必要再次病检,且联合化疗治疗,效果显著。


三、联合用药对AZD9291 耐药的影响

AZD9291的多种耐药机制提示联合治疗也许可以抑制或延缓耐药的出现。

AZD9291分别与PDL1单抗( MEDI4736 )、MET抑制剂( 沃利替尼,AZD6094)、MEK抑制剂( 司美替尼) 其中一种联合治疗有EGFR和T790M突变的晚期NSCLC患者。该试验的初步结果如下:42名(MEDI4736 14 名、沃利替尼7 名,司美替尼21 名) 患者出现了潜在协同效应且只有轻/中度不良反应。

另外,AZD9291联合西妥昔单抗疗效比AZD9291单药治疗更佳,可以有效的延缓耐药。


四、AZD9291耐药后的治疗方案

AZD9291产生获得性耐药的机制各异,所以在临床上需因地制宜,根据不同的耐药机制采用不同的治疗方案。临床上出现AZD9291耐药后目前有几种治疗方案:

(1) 换成其他第3代药物:CO-1686、HM61713、EGF816、ASP8273、WZ24002等;

(2) 第四代EGFR TKI:《Nature》首次发表了克服C797S基因突变的新药:EAI045。研究称EAI045联合西妥昔单抗可以有效治疗AZD9291耐药的肺癌,能使肿瘤缩小,但单独用EAI045无效,需要联合西妥昔单抗使用;

(3) 联合PD-1 /PD-L1 免疫治疗(MEDI4736 );

(4) 联合MET抑制剂: 沃利替尼(AZD6094 );

(5) 联合MEK 抑制剂: 司美替尼(AZD6244);

(6) 化疗和放疗。

不管采用以上何种方法抵抗或延缓耐药,都要根据患者的自身情况进行个性化治疗。


总结

虽然实际应用中9291耐药的报道很少,但是靶向药物耐药是一个必然的趋势,如何正确的应对,需要随时关注最新的研究成果。


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