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直肠癌PD-(L)1治疗,MSS/MSI-H均能获益

浏览数量:554     作者:康途健康海外医疗印度直邮     发布时间: 2018-10-13      来源:印度孟加拉癌症靶向药

直肠癌PD-(L)1治疗,MSS/MSI-H均能获益

直肠癌PD-(L)1治疗MSS/MSI-H均能获益

PD-1为晚期转移性结直肠癌(mCRC)患者带来了曙光,不过同是结直肠癌,不同患者对PD-1的敏感度却有差别。研究表明,不同人群对PD-1的敏感度与肿瘤MSI状态密切相关,因此结直肠癌患者在用PD-1前建议先做基因检测。

直肠癌PD-1治疗MSSMSI-H均能获益 

随着免疫治疗结直肠癌研究的开展,多项研究证实PD-1在结直肠癌应用中的可靠性,2017FDA相继批准PembrolizumabNivolumab用于经治的dMMR/MSH-HmCRC

MSI-H结直肠癌双免疫治疗效果优于单药

2018ASCO大会上报道了Nivolumab + Ipilimumab联合治疗dMMR结直肠癌患者的临床研究CheckMate-142BMS公司宣布对于dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者,Nivolumab + Ipilimumab治疗的总有效率为55%1年总生存率为85%,中位总生存期尚未达到,高于Nivolumab单药治疗的数据。

对于MSI-H转移性结直肠癌的治疗,可以得出以下结论:

1)可以考虑PD-1免疫抑制剂的单药或联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab双药联合应用,其中联合用药效果更优;

2)在应用PD-1免疫治疗前患者须进行基因检测,因为PD-1免疫治疗的获益仅在dMMR/MSI-H少数人群中;

3)对于dMMR/MSI-H结直肠癌患者,免疫治疗疗效显著;

4)免疫治疗是肠癌治疗上的一大突破,也是精准免疫治疗的突破。

MSS结直肠癌如何从免疫治疗中获益:PD-L1

MSI-H型的转移性结直肠癌患者可以使用PD-1,但这部分患者在转移性结直肠癌中只占约5%,那对于占转移性结直肠癌95%的非MSI-H(MSS/MSI-L)患者,是不是意味着无药可救了呢?

其实并非如此。

1PD-L1 + MEK MSS型结直肠癌患者表现出不错的缓解率

PD-L1基础上加用MEK抑制剂,靶向抑制MEK导致肿瘤细胞的MHC1上调,诱导肿瘤内T细胞浸润,增强抗PD-L1活性。临床显示PD-L1抑制剂Atezolizumab联合MEK抑制剂CobimetinibMSS型结直肠癌患者表现出不错的缓解率。

一项接纳了23位结直肠癌患者的小规模临床试验中,23位患者 4位部分应答,5位病情稳定。在4位部分应答的患者中,至少有三位是MSS亚型结直肠癌患者,第四位状况未知。

虽然样本数较少,但这显示了17%的客观反映率和39%的疾病控制率!

常见治疗相关副作用包括腹泻(69.6%),乏力(52.2%),痤疮样皮炎(43.5%),皮疹(34.8%),斑丘疹(26.1%),皮肤瘙痒(26.1%)和恶心(26.1%)

2)双特异性(CEACD3)抗体(CEA-TCB+ Atezolizumab联合治疗DCR高达82%

双特异性(CEACD3)抗体(CEA-TCB)±Atezolizumab治疗转移性结直肠癌(mCRC)疗效和安全 Ia/Ib期研究中,纳入有效性分析的人群大部分为MSS——即目前被认为无法从抗PD-1/PD-L1免疫治疗中获益的人群。从缩瘤情况看,剂量≥60mgCEA-TCB在单药和联合方案中都显示了临床活性。短期疗效方面,在剂量≥60mg的患者中,单药试验的ORR6%DCR45%;联合方案试验的ORR18%DCR高达82%

3Monalizumab + Durvalumab初步数据表明对MSS-CRC患者有益

Monalizumab + Durvalumab治疗微卫星稳定(MSS)的结直肠癌(摘要号3540

MonalizumabIPH2201)是一种人源化IgG4抗体,其靶向CD94 / NKG2a以抑制NK细胞肿瘤的抑制性信号传导。这是首次在人体中进行的I 期剂量递增和扩展研究,用于评估Monalizumab + Durvalumab治疗晚期实体瘤患者的疗效。纳入了55例转移性微卫星稳定的结肠直肠癌(MSS-CRC)患者,其中剂量递增组是15例,队列扩展组是40例。患者每4周接受一次1500mg Durvalumab联合Monalizumab,剂量逐渐增加。在剂量递增组,没有出现导致停药的治疗相关不良事件(TRAEs),没有3/4TRAEs,没有DLT,也没有死亡;没有达到MTD。 其中12名患者(80%)中观察到任何级别的TRAE;最常见的是腹泻(n = 4)。 队列扩展组的安全性与剂量递增组类似:19名患者(48%)有任何等级TRAE1名患者具有3/4等级TRAE(败血症)。在MSS-CRC扩展队列中有3例确诊PR11SD,包括3例肿瘤减少患者继续接受> 200天治疗;16DCR24%。 Monalizumab联合Durvalumab首次在人体的剂量升级已经完成,证明了其安全性。 初步数据表明,该组合对于MSS-CRC患者是有希望的。

总结:以上3个临床结论需要更多的临床数据做支持,但这无疑是给MSS型转移性结直肠癌患者带来了好消息。

对于将要采用PD-1/PD-L1免疫治疗的结直肠癌患者,要先进行基因检测,根据检测结果进行药物的选择。MSI-H可选择PD-1单药或联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab,非MSI-H(MSS/MSI-L)可选择PD-L1联合用药。

 


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