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肿瘤耐药有何原因?原来是癌细胞之间可以通风报信

浏览数量:3457     作者:康途健康海外医疗     发布时间: 2018-08-17      来源:印度孟加拉肿瘤靶向药

肿瘤耐药有何原因?原来是癌细胞之间可以通风报信

癌症治疗中的耐药问题令人头痛,一些好的疗法刚见起色就产生耐药,给了患者希望接着给了绝望。拿肺癌来说,靶向药治疗后会大几率出现基因突变耐药,使得治疗无效,尽管针对T790M突变的肺癌靶向药已经上市,但耐药问题一直是个谜团。

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(康途推出的肺癌药物泰瑞沙AZD9291的仿制药方案)

最近,加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的科学家们发现,不同癌细胞之间可以通讯,通过激活一种胞内机制,增强对常见化疗药物的抗性,从而促进肿瘤的存活。这一研究结果发表在近期的《科学》子刊《Science Signaling》上。

六年前,这个由Maurizio Zanetti教授领导的研究团队在《美国科学院院刊》(PNAS)曾发表另一篇文章,指出癌细胞利用未折叠蛋白反应(UPR)这一胞内应激机制,向源自骨髓的髓样细胞、树突状细胞和巨噬细胞等发出信号,在这些免疫细胞中也激发UPR,使其具有促癌特性,有利于肿瘤的生长。UPR是由积累在内质网中未折叠或错误折叠蛋白质而激活的一种应激机制,常常会决定细胞是走向死亡还是继续存活。

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▲UPR机制(图片来源:《Nature Reviews Cancer》)

在近期的新文章中,作者们指出,癌细胞似乎不仅能影响到这些免疫细胞,还能通过传播性内质网应激(TERS)机制激活其他癌细胞中的Wnt信号通路,后者在许多类型的肿瘤中与细胞癌变相关。

“我们注意到,当营养缺乏或者暴露于硼替佐米(bortezomib)和紫杉醇(paclitaxel)等化疗药物时,经历了TERS的癌细胞具有更强的存活力,”文章第一作者Jeffrey J. Rodvold表示:“了解在肿瘤微环境中如何提高细胞适应力是研究癌细胞间协同作用的关键,这是癌细胞应对营养缺乏和产生集体药物抗性的一种方式。”

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▲硼替佐米(左)和紫杉醇(右)分子结构(图片来源:维基百科)

研究显示,TERS对Wnt信号通路的激活离不开同时作为UPR激酶和核酸内切酶的IRE1。不过,TERS的促癌细胞存活作用主要是由UPR激酶PERK以及转录因子ATF4水平的下降介导的。ATF4可阻止促细胞凋亡的转录因子CHOP的激活。当经历了TERS的癌细胞植入小鼠时,它们可产生生长更快的肿瘤。

“我们的数据表明,TERS是一种细胞间通讯机制,”Maurizio Zanetti教授说:“我们知道癌细胞生活在不利的环境中,面临着营养缺乏和缺氧,这本应限制肿瘤的生长。通过传播应激反应信号,癌细胞可帮助其邻近的癌细胞应对这些不利条件,以最终存活并获得优势。”

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▲文章通讯作者Maurizio Zanetti教授(图片来源:UCSD)

重要的是,该研究可能解释之前的另一项发现,即来自同一遗传谱系的不同癌细胞可能在体内具有不同的功能行为特性。换句话说,一些癌细胞具有更高的适应力和存活力。这是造成肿瘤内异质性的另一种方式,而肿瘤异质性正是当前癌症治疗的主要障碍之一。这意味着,基因突变并不是肿瘤内异质性的唯一来源。

Maurizio Zanetti教授指出,研究者和医生们需要考虑到肿瘤微环境中这些持续进行的细胞动态,从而更好地了解癌症并开发出更有效的治疗方法。

参考资料:

[1] Intercellular transmission of the unfolded protein response promotes survival and drug resistance in cancer cells

[2] Cancer cells send signals boosting survival and drug resistance in other cancer cells

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