突破：小细胞肺癌免疫治疗效果显著，PD-L1将成一线用药

总的来说，近30年来小细胞肺癌治疗进展缓慢。局限期小细胞肺癌5年生存率10%-13%，可切除的SCLC（5%）5年生存率稍高约50%，治疗以治愈为目标，但易复发；而广泛期小细胞肺癌5年生存率仅1%-2%，治疗以延长生存期的化、放疗以及姑息治疗为主。

2018年可以说是小细胞肺癌SCLC治疗突破瓶颈的一年，此前苦于治疗手段的限制，小细胞肺癌患者预后普遍较差，总体以化疗为主，5年生存率很低。而到了2018年，无论是一线治疗，还是后续的二三线治疗，总能见到PD-1免疫抑制剂的身影，本文着重盘点小细胞肺癌的免疫治疗。

一线治疗：Atezolizumab

2018年9月23-26日，第19届世界肺癌大会（WCLC）上首次公布了免疫联合化疗药物治疗SCLC的最新研究数据，该方法有望成为广泛期SCLC（ES-SCLC）一线治疗的新标准！

IMpower133是首个评估免疫联合疗法用于ES-SCLC 的一线治疗取得总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均阳性结果的III期研究，目前该研究结果同时发表在NEJM上。

研究方法

• 多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究；
  

• 评估Atezolizumab+化疗（卡铂+依托泊苷）相比较于化疗对初治ES-SCLC的疗效和安全性；

• 403例患者1:1随机分组，分别接受Atezolizumab+化疗（Atezolizumab治疗组），或安慰剂+化疗（对照组）；

• 诱导治疗4周期（21天/周期），后Atezolizumab或安慰剂维持治疗，直至疾病进展。

IMpower133研究分组及设计

 

研究结果

• 中位OS：Atezolizumab治疗组vs. 对照组患者分别为12.3个月和10.3个月（P=0.0069）

Atezolizumab治疗组的中位OS明显更长

• 中位PFS：Atezolizumab治疗组vs. 对照组患者分别为5.2个月和4.3个月（P=0.017）

Atezolizumab治疗组的中位PFS明显更长

• 安全性：此外，总体上，患者的不良反应事件比例在两组之间并无统计学差异，Atezolizumab联合化疗安全性与既往报道一致，未发现新的毒性。

 

结论

Atezolizumab联合化疗（卡铂+依托泊苷）的方案不仅有效治疗广泛期小细胞肺癌，且患者的OS和PFS均比采用单纯化疗方案的患者更长。

Atezolizumab组对疾病的控制时间较对照组更长，且1年OS率提高至51.7%以及1年PFS率提高至12.6%，是里程碑式的进展！此方案将成为一线治疗ES-SCLC的新标准。

二线治疗：Durvalumab，Nivolumab±Ipilimumab，Pembrolizumab

（1）Durvalumab

针对SCLC的治疗，Durvalumab目前以2期研究为主，还处于小样本探索研究阶段，没有明确的标记物。2018ASCO公布的小样本研究显示，Durvalumab治疗复发SCLC的中位OS为4.6个月，中位持续缓解时间22.6个月，部分SCLC能获得持久的临床获益。Durvalumab单药治疗经治的广泛期SCLC显示出了一定的有效性，且不良反应可耐受，未观察到3/4级不良反应发生。后续关于Durvalumab在ED-SCLC的治疗研究正在进行中。

Durvalumab联合PARP抑制剂Olaparib（奥拉帕利）治疗复发SCLC的MEDIOLA研究显示，中位PFS达3.0个月，OS达8.8个月，临床获益较为明显持久。PD-L1、免疫细胞密度与疗效无相关性，而IRS2基因改变可能是不良预后的标志物。

此外Durvalumab还在进行二线及以上治疗、维持治疗和一线治疗的临床研究，多以联合治疗（如联合免疫、靶向、放疗等）研究为主。

（2）Nivolumab±Ipilimumab

CheckMate 032是一项评估Nivolumab+Ipilimumab用于复发性SCLC和其他瘤种的I/II期研究。最初的结果显示了持久的反应和令人鼓舞的生存延长。研究数据最初公布于2016年6月（Lancet)，后不断更新扩大，数据支持Nivolumab+Ipilimumab被写入NCCN指南(2017  v1,2A类推荐）。之后加入一个随机队列来进一步评估Nivolumab+Ipilimumab用于接受含铂化疗进展后的SCLC患者的疗效。

非随机队列经过中心盲评以及长期随访，仍然显示了持久的反应和可观的生存(2年OS率：Nivolumab+Ipilimumab,26%;Nivolumab,14%)。在随机II期队列的242例患者中，最初的疗效与非随机队列一致(ORR：Nivolumab+Ipilimumab,21%;Nivolumab,12%)。疗效与铂敏感性、治疗线数以及PD-L1状态无关。相对于Nivolumab组，Nivolumab+Ipilimumab 组3/4级TRAE和死亡更常见。

根据最新更新数据，双免疫联合用于二线治疗广泛期SCLC，TMB高的患者有更长的PFS和OS。PD-L1表达与否对Nivolumab单药或Nivolumab+Ipilimumab联合治疗ED-SCLC没有明显区别。双免疫治疗毒副作用更多，但均可耐受。

（3）Pembrolizumab

2018年ASCO大会公布结果显示：在108例不可切除和/或转移性SCLC，同时疾病进展或标准治疗不耐受的人群中，Pembrolizumab单药治疗ORR为18.7%，12个月的PFS和OS分别为16.8%和40.2%，证实持久疗效。

在Keynote158中，39%患者PD-L1阳性（＞1%），这部分患者应用Pembrolizumab有更高的ORR（35.7% Vs 6%）和更持久的应答，1年PFS和OS分别为28.5%和63.1%。该研究证实了Pembrolizumab在PD-L1阳性患者中的疗效。

图：Keynote158研究中PD-L1阳性患者的疗效

总体而言，免疫治疗在SCLC的领域已有了一定成绩

对于小细胞肺癌的治疗，大体可以总结以下用药建议，仅供参考，具体方案请与主管医生沟通确定：

1、首选Tecentriq联合化疗，无需基因检测。

2、如果一线化疗失败（或不能耐受），可做基因检测，TMB高/PD-L1阳性/MSI-H（任一阳性），优先选择K药。阳性、未知或阴性均可Imfinzi单药或联合Olaparib。

3、多线治疗失败，可尝试Opdivo或Keytruda联合Ipilimumab。

以上临床结果给了小细胞肺癌患者更多信心，相信随着临床试验的更为深入和丰富研究，临床经验不断积累成熟，免疫治疗将在小细胞肺癌治疗中起到越来越重要的作用，PD-L1将成为SCLC的一线用药。