全球唯一用于赫赛汀治疗后强化辅助药物-来那替尼全球首款仿制药上市

来那替尼（Niratinib）是由Puma Biotechnology研发，2017年7月由FDA批准上市的一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂。具有抗HER1、HER2和HER4活性。

它是全球唯一获批在曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗HER2阳性乳腺癌后进行强化辅助治疗的产品，用以减少疾病复发的风险。

来那替尼适用症

用于已完成标准曲妥珠单抗（赫赛汀，Herceptin）辅助治疗，疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。

它是全球唯一获批在曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌后进行强化辅助治疗的产品。

目前，在HER2阳性乳腺癌治疗中，化疗联合或序贯曲妥珠单抗辅助治疗是标准疗法，但停止曲妥珠单抗治疗后，仍有患者出现复发，从曲妥珠单抗一年方案治疗的后6个月至曲妥珠单抗完成后1年内复发可能性最高。

2017年7月被美国FDA批准上市的来那替尼正是急需新的治疗手段，用于降低早期HER2阳性乳腺癌复发风险。在化疗和曲妥珠单抗治疗之后，再给予来那替尼延长辅助治疗，可显著降低乳腺癌复发的比例，而且不会增加长期毒性的风险。

有HER2扩展的其他肿瘤

研究结果还显示：除了乳腺癌外，来那替尼在有HER2突变的非小细胞肺癌、宫颈癌、胆道系统肿瘤以及唾液腺肿瘤中，均有明显的疗效，均有患者肿瘤缩小超过30%，甚至有部分患者出现了肿瘤完全缓解。

来那替尼效果如何

强化辅助HER2阳性乳腺癌治疗，复发风险降低40%

9月22日，在厦门举行的CSCO年会中，徐兵河教授报告了来那替尼强化辅助治疗HER2阳性乳腺癌（ExteNET研究）在亚洲及中国患者中的数据分析。

来那替尼的ExteNET研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，此次徐兵河教授报告详细解读的是该临床研究针对亚洲和中国患者的5年随访数据。

徐兵河教授的分析报告中，疗效方面，与全球数据相比，来那替尼在亚洲和中国亚组中显示出5年无侵袭性疾病生存期（iDFS）相似的获益。亚洲组复发风险相对降低46%，中国亚组复发风险相对降低40%。这一疗效结果与整体研究结果（总体人群复发风险降低34%）基本一致甚至略好。

安全性方面，中国亚组的整体安全性结果与总体及亚洲人群一致。腹泻等胃肠道毒性仍旧是来那替尼最常见的不良反应，不过来那替尼治疗导致的不良反应可管理。腹泻不严重且可逆，重度腹泻发生在早期、持续时间短、没有导致严重并发症，且通过预处理可提高耐受性并减少重度腹泻的发生率和持续时间。

来那替尼+卡培他滨对经治的

HER2+转移性乳腺癌疗效显著

来那替尼+卡培他滨治疗转移性乳腺癌的II期试验结果：

72位患者（包括7位以前应用拉帕替尼治疗的患者）应用了最大剂量的联合方案。来那替尼240mg，一天一次；卡培他滨1500mg/m2每天2次，在第1天和第14天应用，21天一疗程。

65位以前未应用拉帕替尼治疗的患者的总缓解率为64% (95% 置信区间 [CI] = 51%–76%)，其中完全缓解率为12%。

7位以前应用拉帕替尼治疗的患者中，缓解率为57%(95% CI = 18%–90%)，其中1人完全缓解，完全缓解率为14%。

以前未应用拉帕替尼治疗的患者中，另外还有8%的患者疾病稳定≥ 24 周，无进展生存期的中位数为40.3周(95% CI = 30.3–66.0周)。而以前应用拉帕替尼治疗的患者中，另外还有14%的患者疾病稳定≥ 24 周，无进展生存期的中位数为35.9周(95% CI = 18.9–60.1 周)。

来那替尼在其他肿瘤中的疗效

SUMMIT试验II期研究，评估了来那替尼在141例各种类型的肿瘤，包括21种肿瘤类型，最常见为膀胱癌，乳腺癌，结直肠癌，以及非小细胞肺癌（NSCLC）。其中包括124例Her2突变患者和17例HER3突变患者，HER2最常见的突变体包括胞外结构域的s310f，以及激酶结构域的exon20的插入突变和v777l错义突变。

结果显示，来那替尼在乳腺癌治疗最有前途，其ORR为32%。在胆道癌和宫颈癌中，ORR分别为22%和20%。然而在膀胱癌和大肠癌组临床疗效有限，在HER3突变的患者无响应。

来那替尼的优势

靶点广而特意

来那替尼作用靶点广泛而特异，可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物，在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼耐药后仍可以考虑来那替尼为主的治疗。

既往研究发现使用曲妥珠单抗耐药的原因之一是由于HER1（EGFR）的旁路扩增，HER1与HER2在下游的信号通路中有交差作用，通过旁路激活引发肿瘤发展。而来那替尼广泛的靶点覆盖可以很好的避免此漏洞，这是逆转耐药的原因之一。

而在三个靶点中，来那替尼主要通过抑制HER2信号通路发挥抗癌作用，这与其他靶药类似。但关键不同的是，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1属于大分子单抗，在发挥作用时结合的是HER2蛋白的胞外受体结合区。而在经过上述药物长期治疗后，肿瘤细胞也会做出抵抗，发生HER2基因的继发突变，引发HER2蛋白胞内分子的变化，导致自发性磷酸化，激活下游通路。曲妥珠单抗等药物由于作用于胞外对此爱莫能助，这是重要的耐药原因。而来那替尼则很好地避免了这一点，它结合的位置不在胞外，而在HER2胞内区的ATP结合蛋白区，在通路的下游进行截流，很好地抑制所有的异常激活带来的肿瘤发展。这是逆转耐药的另一重要原因。

因此对于胞外HER2靶药曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1耐药后可以考虑来那替尼为主的方案治疗，与化疗联合效果更佳。

HER2点突变时仍有效

即使HER2存在点突变时，使用来那替尼仍可获得较好的疗效。

HER2除了发生扩增外，其基因也可以发生原发的突变，与继发突变一致。

目前已经发现的HER2点突变有：G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。

细胞系实验证明，上述突变均对临床试验的药物来那替尼敏感。

来那替尼安全性如何

在安全性方面，腹泻等胃肠道毒性仍旧是来那替尼最常见的不良反应，不过来那替尼治疗导致的不良反应可管理。腹泻不严重且可逆，重度腹泻发生在早期、持续时间短、没有导致严重并发症，且通过预处理可提高耐受性并减少重度腹泻的发生率和持续时间。

碧康全球首仿来那替尼将上市

碧康制药生产的Hernix是来那替尼在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。

来那替尼说明书

用法与用量：

推荐剂量是240 mg（6片），每日口服一次，与食物同时服用，持续1年。

在首次接受来那替尼治疗前，应提前56天给予洛哌丁胺（loperamide），以预防严重腹泻。

特殊人群的使用：

哺乳或哺乳女性应停止服用来那替尼。

常见副作用：

腹泻是来那替尼的常见副作用，其它常见副作用包括腹泻、恶心、腹痛、疲劳、呕吐、皮疹、肿胀和口腔炎（口腔炎）、食欲降低、肌肉痉挛、消化不良等。

在接受来那替尼治疗前56天应开始给予洛哌丁胺治疗，以预防或减缓腹泻。临床上还可给予额外的止泻药、液体和电解质以帮助治疗腹泻。