PD-1单抗超适应证使用要遵守“交规” | 吴一龙教授、陆舜教授

2018年，2个进口PD-1单抗和2个国产PD-1单抗在国内获批上市，分别作为二线或二线以上药物治疗非小细胞肺癌，不可切除或转移性黑色素瘤和经典霍奇金淋巴瘤。2018年8月-10月，NMPA （CDE）相继受理PD-1单抗联合标准化疗一线治疗非鳞和鳞状NSCLC，并给予快速审评和审批的待遇。肿瘤免疫治疗有望于2019年在国内正式成为与手术、放疗、化疗和靶向治疗“并驾齐驱”的一种主流的晚期肿瘤治疗方案。医脉通有幸采访了吴一龙教授、陆舜教授，两位教授就肺癌免疫治疗相关的问题进行了详细解答。

01 当前一线治疗无驱动基因突变的NSCLC的现状是什么？有哪些未被满足的需求？

吴一龙教授：我国每年新发肺癌患者约78万，其中非小细胞肺癌患者大约为66万（85%），非鳞非小细胞肺癌约50万（75%），无EGFR, ALK等驱动基因突变的非鳞非小细胞肺癌患者人数达32万（65%）， 其中已经发展为晚期或转移性肺癌患者超过25万（80%）。

驱动基因突变阴性的晚期肺癌患者过去没有特别有效的治疗方法，主要依赖化疗和抗血管生成治疗。如何让这几十万病人活得更长是医学上非常紧迫亟需解决的问题。

免疫治疗的问世让这部分患者有了更多的治疗选择。第一，适应证广,免疫治疗不仅在肺癌中疗效显著，同时适用于多种实体肿瘤,包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌等。第二，长期生存，免疫治疗让我们看到了患者可以获得长期生存，甚至是治愈的希望。免疫治疗晚期非小细胞肺癌五年生存率已经达到16%，而过去，这种驱动基因突变阴性的患者其五年生存率接近于零。第三，毒性可控，尽管免疫治疗有其非常独特的毒性特征，但是这种毒性是可控的，而且相比传统的化疗，患者耐受性更好。但是我们也不能忽视一些少见的副作用，需要提高警惕。

陆舜教授：2018年是晚期肺癌治疗的分水岭。在这之前，化疗是肺癌内科治疗的基石；而现在，肺癌的内科治疗开始向以免疫治疗为基石转变。免疫治疗受众更广，适用于各种瘤种，而传统的靶向治疗受众相对狭窄。免疫治疗在美国已经获批治疗10多个瘤种，我相信中国也会陆续批准。

对于驱动基因突变阴性的患者，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究显示，不论是晚期鳞癌还是非鳞NSCLC，大部分患者能够从免疫联合化疗中获益，并且安全性可控。KEYNOTE-024研究则纳入了PD-L1 TPS ≥50%的晚期NSCLC患者，约占驱动基因突变阴性病人的30%。结果显示，免疫单药也给这部分患者带来了很好的疗效，并且毒性相对较低。

我们已经不太满足免疫治疗只用于治疗驱动基因突变阴性的患者，我们也想知道驱动基因突变阳性的患者化疗联合免疫治疗是不是会比化疗效果更好。KEYNOTE-789、IMpower 150研究都在试图回答这一问题。

同时，我们也把目光从晚期肺癌转向了早期肺癌，小样本研究让我们看到了免疫治疗在NSCLC新辅助治疗中的前景。我们期待更多的研究结果发布，让肺癌所有的病理类型，不同驱动基因突变的状态，都有可能从免疫治疗中获益。

02 免疫治疗要进入2.0时代，第一个特征就是精确，如何让免疫治疗更精准？未来我们在联合治疗的策略上，会有哪些新的探索方向？

吴一龙教授：免疫治疗单药有效率低，大约为15%-20%。即使是联合化疗，目前也只能达到40%-50%。如何在治疗前筛选出可能对免疫治疗药物敏感的患者？过去我们倾向于单一的预测指标，如PD-L1，TMB等。现在看来，这些预测指标有一定的作用，但是仍然不够好。未来我们要借助新一代生物统计学和人类基因组学的分析方法，建立一个综合的评价体系，当然这是一个不断完善的过程。

精准治疗的起源是什么？就是根据基因组学改变把疾病重新定义分类。例如根据患者是否携带驱动基因，晚期NSCLC可分为驱动基因阳性的NSCLC（包括EGFR突变，ALK或ROS1融合基因阳性等）和驱动基因阴性的NSCLC（可细分为鳞癌和非鳞癌）。现在我们也要对肺癌从免疫治疗的角度重新定义，例如有学者提出可分为免疫过敏型，免疫沙漠型，免疫炎症型。免疫炎症型对免疫治疗应答最佳。未来的联合治疗，会根据重新定义后的疾病特点进行新的联合，这样才能更上一步。

陆舜教授：JCO杂志曾发表过一篇文章阐述了什么是免疫治疗2.0版，主要包括两个含义，第一受众更多，第二疗效更高。受众更多是指联合治疗后更多人获益。疗效更高是指根据生物标记物选择患者。

以前我们所有的治疗只是直接针对肿瘤，但免疫治疗不是直接杀伤肿瘤细胞，它是通过调动机体自身的免疫系统对癌细胞进行杀灭和抑制其增殖，免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞和肿瘤微环境，依赖于淋巴细胞是否充分浸润到肿瘤组织以及肠道菌群等生物学信息，而不是像靶向治疗单一指标能够回答。免疫治疗需要结合基因组学，蛋白组学、免疫组学和宏基因组学等信息。

另外，实际上免疫治疗已经在重新定义了，例如K药（帕博利珠单抗）获得美国FDA加速批准用于微卫星高度不稳定性（MSI-H）或携带错配修复（MMR）基因缺失的实体瘤的治疗，这是FDA批准的首个不以肿瘤部位为参考，而依照生物标志物来定义肿瘤的治疗方案。重新定义对改变肿瘤的治疗格局会产生十分深远的影响, 我们将从以解剖学为定义的肿瘤跨越到以生物学为定义的肿瘤。

03 结合目前的临床研究数据，PD-1单抗一线治疗是否比二线治疗能带来更显著的生存获益？

陆舜教授： KEYNOTE-024研究是免疫治疗挑战一线含铂类化疗的经典研究，结果显示，PD-1单抗组患者的中位PFS和ORR均显著优于化疗组。而化疗组患者在疾病进展后允许转换为使用PD-1单抗，这时PD-1单抗就是二线治疗。研究结果显示，PD-1单抗单药一线治疗方案比单药二线治疗方案为患者带来更显著的生存获益。

吴一龙教授：不同的情况下，免疫联合化疗的疗效可能会存在差异。对于PD-L1表达水平不高，也就是说PD-L1表达低于50%的患者，采用免疫联合化疗比单用化疗的效果要好的多，即实现1+1〉2；而对于PD-L1大于50%的患者，我不推荐免疫联合化疗，免疫单药治疗即可显著改善患者生存期，减少病人的痛苦。

陆舜教授：迄今为止尚未有头对头研究比较单药还是联合好，间接比较上述试验中PD-L1≥50％的队列，就无进展生存期或总生存期而言，加入化疗似乎并未显著改善总生存，但似乎提高了客观缓解率和无进展生存期。因而，是单药还是联合治疗要依据患者的PS状况以及肿瘤负荷情况。如果患者肿瘤负荷大，一般情况很好，可以采取免疫联合化疗治疗的方案。如果患者一般情况较差（无法耐受化疗），肿瘤负荷又小，可以采用PD-1单抗单药治疗。

04 在多个PD-1扎堆进入临床应用的情况下，超适应证应用对于临床医生来说是个必须要考虑的问题。临床肿瘤医生应该如何抉择？如何规范临床应用？

吴一龙教授：新药的上市需要国家药品监督管理局根据临床试验结果审批，每个药都有各自获批的适应证，国家规定必须按照适应证来使用药物，但是临床上超适应证使用的情况普遍存在。

针对这个问题，我们将超适应证重新定义为特殊情况下的使用，其含义是如果一个药在国际上已经有临床试验结果，国际上也已经有药品监管部门批准了适应证，而中国因为各种情况，导致药物已经上市但某些适应证还没有获批，在这种特殊情况下是可以使用的。

但是，如果一个药在国外和国内都没有获批适应证，即使是病人要求，我们临床医生也不可以使用。原因是我们没有循证医学的证据，这是非常重要的临床决策依据。

2018年9月卫健委发布了新型抗肿瘤药物临床应用指导原则规范，中国肿瘤病人在“特殊情况下"也可以获得创新药物的治疗，具有约束力，受政府认可，这也是与学会或协会制定的诊疗指南不同的地方。

在此我也呼吁所有的医药企业加速向国家递交药物适应证的上市申请。

陆舜教授：指南就像是GPS。合理化规范用药就是交通规则。GPS可以有不同路线选择，但交通规则只有一个，并且是国家规定的。指南应落实在规范范围内，如果规范与指南产生冲突，毫无疑问指南要服从规范。临床医生在用药时最关键的是尊重中国的适应证，尊重中国国家卫健委的合理化用药相关规定。