三阴性乳腺癌，靶向治疗与免疫疗法对它有没有用？

在女性癌症种乳腺癌是一种高发的癌症病种，而在乳腺癌中有一种三阴性乳腺癌死亡率最高、最容易复发，三阴性乳腺癌是一组异质性的疾病，也是目前乳腺癌治疗中最棘手一种。三阴性乳腺癌对激素和靶向治疗都不敏感，能用的方法几乎只有化疗。

然而，就算是化疗在转移性三阴性乳腺癌中的有效率也并不十分理想，因此，临床上仍然亟需一种更好的治疗方案。

什么是三阴性乳腺癌？

三阴性乳腺癌它是指病理染色报告中，三个重要指标都是阴性的乳腺癌亚型。这三个指标就是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）。

下图是一张典型三阴性乳腺癌报告（+ 代表阳性结果，- 代表阴性结果）：

从上图可以看出，患者的ER，PR和HER2表达均是阴性，也就是典型的三阴性乳腺癌！

对于乳腺癌患者ER，PR和HER2不只是区分乳腺癌亚型的指标，也是乳腺癌靶向药物的重要靶点。

激素受体阳性

对于激素受体阳性（ER+，PR+，或ER+PR+）乳腺癌来讲，生长依赖激素受体，所以可以使用各种内分泌治疗和CDK4/6靶向药物。

ER和PR信号节点

现在乳腺癌领域一共有3个CDK4/6抑制剂被FDA批准上市，分别是：辉瑞的Ibrance、诺华的Kisqali以及礼来公司的Verzenio。

HER2阳性

对于HER2阳性（HER2+）乳腺癌来讲，生长依赖HER2蛋白，所以可以使用HER2靶向药物。

正是这些针对ER，PR和HER2靶点的靶向药地改变了对应乳腺癌患者的治疗效果。

虽然针对乳腺癌各个靶点的药物很多，但是针对三阴性乳腺癌治疗效果却一直不好，一个最主要原因就三阴性乳腺癌不表达ER，PR和HER2这些靶点！那么已经上市的这些治疗乳腺癌的靶向药就没有用武之地了！因此三阴性乳腺癌治疗多数患者的治疗方案还是以化疗为主。

此外，三阴性乳腺癌还有几个危险的特性：发病年龄早，高发于40岁以下女性；癌细胞侵袭性高，容易转移；不同患者差异大，研究难度大。

治疗乳腺癌PARP抑制剂

那是不是三阴性乳腺癌没有救了呢？

非也，三阴性乳腺是目前乳腺癌研究的重点，也是新药开发针对的重点人群。

其中，最大的突破就是PARP抑制剂的出现。

科学家通过对三阴性乳腺癌患者的基因分析发现，有相当一部分携带了BRCA1或BRCA2基因突变的患者都是先天遗传的。

如果细胞携带了BRCA突变，就特别容易患癌。因为BRCA是抑癌基因，专门负责修复体内的DNA突变。体内的DNA发生了突变有BRCA保证大多数突变都能被修护还原。但如果BRCA自己突变失效了，那DNA修复能力就大大减弱，细胞会更容易积累突变，患癌概率也就增加了。

但是，如果没有BRCA突变的三阴性乳腺癌，使用PARP抑制剂整体效果就会很差，还不如化疗。因为，BRCA与PARP是细胞内负责修复DNA突变的一类蛋白，两者共同起“保护”作用。

BRCA突变的癌细胞，对PARP抑制剂特别敏感，原因是它们比没有突变的细胞更离不开PARP。

已上市PARP抑制剂

免疫疗法治疗三阴乳腺癌

除了靶向药物治疗，这几年最热门的免疫疗法（PD-1/PD-L1类免疫药物）针对三阴性乳腺癌的研究也在不断进展中，比如纳武单抗（O药），派姆单抗（K药）。

2017年公布的临床数据显示，如果三阴性乳腺癌表达PD-L1蛋白，那么派姆单抗用于一线治疗的时候，40%的患者肿瘤得到控制，其中20%左右显著缩小。类似的，用阿特珠单抗作为一线治疗晚期转移乳腺癌患者时，两年存活率接近50%，显著超过了历史数据。

结 语

对于三阴性乳腺癌，除了PARP抑制剂，PD-1免疫疗法，还有很多在研药物在临床试验中。包括Trametinib（MEK抑制剂），恩杂鲁胺（AR抑制剂），此外还有一些新的治疗方式，比如溶瘤病毒，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等。

一定要相信，随着医学的发展，新技术涌现，完全有理由相信将来，三阴性乳腺癌也能够得到有效的控制！