浏览数量： 2363 作者： 康途健康海外医疗 发布时间： 2019-02-13 来源： 康途健康印度肿瘤药资讯网
018年肺癌的免疫治疗可谓“精彩纷呈”，发展迅猛，多个基于PD-1/PD-L1单抗的一线联合治疗方案在美国获批进入临床应用， 而在国内PD-1单抗二线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的方案已经获批， PD-1单抗联合化疗一线治疗鳞状和非鳞状NSCLC的方案也被CDE受理并给予加速审评审批。 2019年1月5日， 在CSCO 肿瘤免疫高峰论坛期间，采访了CSCO 免疫专委会候任主任委员、中山大学附属肿瘤医院内科主任张力教授和同济大学医学院肿瘤研究所所长、同济大学附属上海肺科医院肿瘤科主任周彩存教授，两位专家就非小细胞肺癌（NSCLC）当前的治疗现状及PD-1单抗在NSCLC一线治疗的临床应用等问题做了精彩解答。 NSCLC治疗缺口很大，PD-1单抗值得期待
近20年来，随着分子靶向疗法的发展，NSCLC的治疗取得了巨大的进展。靶向药物的研发与广泛应用，大大提高了肺癌驱动基因突变患者的总生存期（OS），有很大一部分患者中位生存期已经超过了两年。
但对于无驱动基因突变，即驱动基因野生型的NSCLC患者，长期以来的常规治疗就是化学治疗，并没有其它的选择。直到周彩存教授牵头开展的BEYOND 研究结果公布，显示肿瘤抗血管生成药物可提升野生型 NSCLC 患者的 OS，才给无驱动基因突变NSCLC患者带来了新的治疗方向。此后，化疗联合抗血管生成药物治疗成为国内驱动基因野生型NSCLC患者的标准一线治疗方案。
“但BEYOND研究只适用于非鳞非小细胞肺癌的病人，鳞癌患者存在未满足的临床需求。而且联合治疗的中位生存期不到一年，只有11 个月。所以，无驱动基因突变NSCLC的治疗缺口依旧很大。”周彩存教授表示。
2018年，多个PD-1/PD-L1单抗联合化疗或联合化疗和抗血管生成药物一线治疗NSCLC的适应证在美国获批，多个进口和国产PD-1单抗药物也在国内获批上市。免疫治疗的兴起，给无数晚期癌症患者带来了重生的希望。
“长期以来，对于EGFR/ALK 等驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌患者，一直没有很好的治疗方法，免疫联合化疗一线治疗方案给这些患者带来了希望。免疫联合化疗一线治疗非小细胞肺癌治疗这一适应证能够迅速获批， 对于患者来讲，对我们临床医生来讲都是非常重要的。”对于PD-1 单抗联合化疗一线治疗NSCLC的方案，张力教授表示非常期待。
PD-1单抗单药还是联合化疗
2016年, KEYNOTE-024研究结果显示，PD-1单抗单药一线治疗NSCLC, 相比化疗能带来更优越的无疾病进展生存获益。2017年，美国FDA基于KEYNOTE-021G的研究结果，加速批准帕博利珠单抗联合标准化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌。2018年公布的KEYNOTE-189 III期临床研究结果验证了KEYNOTE-021G的结果，显示无论是PD-L1高表达，还是低表达，或显示不表达的患者， PD-1单抗联合标准化疗都能为非鳞NSCLC患者带来比标准化疗更优越的OS获益。 那么，在临床实践中，该如何抉择是PD-1单药，还是联合化疗的方案？
“其实，就目前的证据来看，对于PD-L1表达大于50%的患者来说，单用PD-1单抗一线治疗的方案确实比化疗好，PFS和OS都有改善。但这需要病人配合做活检，以获得肿瘤组织标本来做PD-L1检测。有数据显示，大约只有15%-20%患者可以检测出TPS大于50%，因此，在没有PD-L1检测的情况下，单用PD-1 单抗单药治疗就不合适。”周彩存教授分享道。
在周教授看来，免疫治疗+化疗方案是较为简单且方便的临床治疗方案。医生只要考虑患者的PS评分（身体功能状态好坏），及免疫治疗禁忌证就可以了，患者不需要查PD-L1，或TMB，临床决策更简单。而且不论患者的PD-L1是高表达、低表达还是不表达，联合化疗可以让大部分患者受益。
图1 KEYNOTE-189研究结果显示：无论PD-L1表达情况如何，帕博利珠单抗联合化疗方案一线治疗非鳞状非小细胞肺癌比化疗都带来更优越的生存获益
图2 KEYNOTE-407研究结果显示：无论PD-L1表达情况如何，帕博利珠单抗联合化疗方案一线治疗鳞状非小细胞肺癌比化疗都带来更优越的生存获益
也许PD-L1高表达的患者，会觉得使用免疫治疗+化疗是不是亏了？因为他本来可以单药治疗的，联合化疗既增加了经济负担，也让患者承受了更多的副作用。其实不然，根据已经发表的KEYNOTE-189临床数据显示，对于PD-L1高表达患者，帕博利珠单抗联合化疗的OS HR值是0.42（死亡风险降低58%），而KEYNOTE-024, KEYNOTE-042的临床数据显示单独使用帕博利珠单抗的HR分别是0.62和0.69（死亡风险分别降低38%和31%）。也就是说，即使PD-L1高表达，帕博利珠单抗+化疗的效果也是最好的。
图3： KEYNOTE-189结果显示，帕博利珠单抗联合标准化疗一线治疗PD-L1高表达人群（PD-L1>50%)所带来的OS获益优于帕博利珠单抗单药一线治疗所带来的OS获益（KEYNOTE-024和KEYNOTE-042 研究结果）
“国外学者现在也认为，即使PD-L1表达大于50%的患者，如果肿瘤负荷比较大的话，也主张免疫治疗联合化疗方案，主要是希望患者不要错过从免疫治疗当中获益的时机。”张力教授补充道。
免疫治疗的时机也很重要
多项研究结果证实，PD-1单抗一线治疗所带来的生存获益优于化疗失败后作为二线药物治疗所带来的生存获益。
免疫治疗一定要在基础免疫功能状态好的时候使用，即要求患者体内一定要有足够的免疫细胞。因此，免疫治疗一定要用得早。“假如一个病人第一个周期打了化疗，第二个周期这个病人问能否用免疫治疗联合化疗，我觉得用上去也合适，没有错；但是我不主张免疫治疗用在最后，这时，患者的PS评分已经很差了，基础免疫功能也很差了，白细胞升不上来了，再用免疫治疗，可能也不能带来多好的效果。”周彩存教授解释道。
对此，张力教授也表示了赞同：“免疫治疗往前推肯定是毫无疑问，甚至我们现在已经用于三期或者手术后病人的辅助治疗。病人状况越好，免疫功能越强，免疫治疗的效果越好。免疫治疗是重启人体自身的免疫功能，如果这个病人已经躺在床上了，本身的免疫功能已经很弱了，重启免疫系统功能的机会也就比较小了。”
根据适应证，规范使用PD-1单抗
目前，PD-1单抗已被证实对多种晚期恶性肿瘤有效，可提升患者的总生存获益，或无疾病进展和死亡风险。以帕博利珠单抗为例，在美国已被FDA批准15个适应证，覆盖11种瘤种。而在国内，帕博利珠单抗只获批了一个适应证，所以帕博利珠单抗在国内获批后，有大量国内患有其它瘤种的患者要求医生给予PD-1单抗治疗。鉴于PD-1单抗的抗肿瘤广谱性，超适应证应用对于临床医生来说是个必须要考虑的问题。在没有其它药物选择的情况下，药物的超适应证应用似乎也是一个合乎情理的选择。
对此，周彩存教授分享了自己的看法：“规范使用PD-1单抗，首先要看适应证，国家批准应用了，才能在临床上使用。如果国家不批，医生在临床上使用，这叫超适应证使用，是没有法律保护的。因此，适应证应该是医生做判断的一个最重要的依据。假如几个PD-1单抗药物都有获批的适应证，就要看具体每个PD-1单抗药物的疗效，其次是安全性，最后是价格。”
编者注：
2018年9月21日卫健委发布《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）》，其中加入了“特殊情况下的药物合理使用”章节：
五、特殊情况下的药物合理使用
随着癌症治疗临床实践的快速发展，目前上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤患者的用药需求，药品说明书也往往滞后于临床实践，一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药品说明书中明确规定。在尚无更好治疗手段等特殊情况下，医疗机构应当制定相应管理制度、技术规范，对药品说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。
特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳根据，依次是：其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南。
张力教授很同意周教授的观点：“是否获批了治疗某个疾病的适应证很重要。如果获批，意味着PD-1单抗药物的临床使用是有临床试验证据作为依据的。另外，获批适应证也关系一个药物会不会很快进入医保，牵涉到一个慈善供药的问题。因此，临床医生在选用PD-1单抗药物时，主要考虑三个方面，一是适应证、安全性，二是价格，三就是个人经验，也就是临床用药习惯。”
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