克唑替尼+厄洛替尼治疗晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌I期研究

继发性基因MET扩增是在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐药的机制之一。EGFR TKI和MET抑制剂组合是一种合理的治疗方法，可以延缓EGFR阳性NSCLC患者EGFR TKI耐药的出现或克服接受单药EGFR TKI时患者的耐药。

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）已被批准用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS1重排NSCLC。在这里，研究人员报告了克唑替尼和厄洛替尼治疗晚期非鳞状NSCLC患者的I期研究（NCT00965731）结果。

患者特征

2010年1月至2011年12月，27名患者在导入阶段接受了至少一剂厄洛替尼治疗。26名患者接受了至少一剂克唑替尼和厄洛替尼治疗。基线临床病理特征列于上表。

在数据截止时（2012年8月21日），一名患者（2013年12月疾病进展后于2014年1月退出研究）仍在接受治疗（克唑替尼，150 mg每日两次，厄洛替尼，100mg每日一次）。

DLT

3名患者报告剂量限制性不良事件DLT：剂量水平1，3级食管炎（n=1）和干眼症（n=1）；剂量水平-1，2级食管炎，吞咽困难和消化不良（n=1）。

最高耐受剂量MTD为克唑替尼，150mg每日两次，厄洛替尼，100mg每日一次。在MTD剂量水平，入组人数扩展至20名患者。另外两名患者报告DLT：3级腹泻和脱水（n=1）和2级呕吐（n=1）。研究药物停止后，所有DLT均消退。

AE（联合治疗时）

在联合治疗期间，除一名患者外，其余患者（96％）至少报告一例治疗相关不良事件（AE）；然而，其严重程度主要为1级或2级。没有出现4级或5级治疗相关AE。

PK评估

在剂量水平-1（克唑替尼，每天两次150mg，厄洛替尼，每日一次100mg），厄洛替尼暴露的几何平均值（第1周期，第15天）与单独给予厄洛替尼（第1周期，第-1天）的比值为：对于最高血浆浓度（C max）为149％（90％CI：126-177），对于AUCτ为135％（90％CI：115-157）。

在剂量水平1（克唑替尼，每天两次200mg，厄洛替尼，每日一次100mg），厄洛替尼暴露的几何平均值（第1周期，第15天）与单独给予厄洛替尼（第1周期，第-1天）的比值为：对于AUCτ为185％（90％CI：150-228），对于Cmax为160％（90％CI：121-212）。与PK历史数据相比，克唑替尼暴露不受与厄洛替尼给药的影响。

治疗活性

对于整个患者队列（n=26），在联合治疗期间，克唑替尼+厄洛替尼的中位治疗持续时限为7周（范围<1至78周）。接受至少一剂克唑替尼和厄洛替尼的26名患者中，25名进行了可评估抗肿瘤活性的基线评估。报告至少一次随访扫描的20名反应可评估患者情况参见下图。图中显示了每位患者的治疗持续时限，最佳反应，吸烟状况和既往EGFR TKI治疗。获得部分反应的两名患者都检测出EGFR外显子19缺失突变。

该研究I期部分的MTD是：克唑替尼，每天两次150mg，厄洛替尼，每天一次100mg。没有观察到新的AE特征，联合治疗的安全性与厄洛替尼和克唑替尼单药的安全性一致。克唑替尼和厄洛替尼的组合是可行的，总体耐受性良好，剂量低于用于晚期非鳞状NSCLC患者的单药剂量，25名患者中2名达到部分反应。

PK数据表明，由于克唑替尼抑制CYP3A4介导的厄洛替尼代谢，每天两次150或200mg克唑替尼分别使厄洛替尼暴露（AUC）增加1.5倍和1.8倍。因此，当厄洛替尼以100mg每天一次联合任一剂量克唑替尼时，其血浆水平与单药厄洛替尼每日一次150mg历史数据相似。克唑替尼的血浆浓度不受厄洛替尼给药的影响。