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克唑替尼+厄洛替尼治疗晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌I期研究

浏览数量: 2560     作者: 康途健康海外医疗     发布时间: 2019-02-14      来源: 印度孟加拉癌症靶向药网

克唑替尼+厄洛替尼治疗晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌I期研究

继发性基因MET扩增是在EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者中对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗耐药的机制之一。EGFR TKI和MET抑制剂组合是一种合理的治疗方法,可以延缓EGFR阳性NSCLC患者EGFR TKI耐药的出现或克服接受单药EGFR TKI时患者的耐药。


克唑替尼+厄洛替尼



克唑替尼(Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori)已被批准用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排或ROS1重排NSCLC。在这里,研究人员报告了克唑替尼和厄洛替尼治疗晚期非鳞状NSCLC患者的I期研究(NCT00965731)结果。


患者特征


克唑替尼+厄洛替尼1



2010年1月至2011年12月,27名患者在导入阶段接受了至少一剂厄洛替尼治疗。26名患者接受了至少一剂克唑替尼和厄洛替尼治疗。基线临床病理特征列于上表。


在数据截止时(2012年8月21日),一名患者(2013年12月疾病进展后于2014年1月退出研究)仍在接受治疗(克唑替尼,150 mg每日两次,厄洛替尼,100mg每日一次)。


DLT




3名患者报告剂量限制性不良事件DLT:剂量水平1,3级食管炎(n=1)和干眼症(n=1);剂量水平-1,2级食管炎,吞咽困难和消化不良(n=1)。


最高耐受剂量MTD为克唑替尼,150mg每日两次,厄洛替尼,100mg每日一次。在MTD剂量水平,入组人数扩展至20名患者。另外两名患者报告DLT:3级腹泻和脱水(n=1)和2级呕吐(n=1)。研究药物停止后,所有DLT均消退。


AE(联合治疗时)





在联合治疗期间,除一名患者外,其余患者(96%)至少报告一例治疗相关不良事件(AE);然而,其严重程度主要为1级或2级。没有出现4级或5级治疗相关AE。


PK评估


克唑替尼+厄洛替尼2



在剂量水平-1(克唑替尼,每天两次150mg,厄洛替尼,每日一次100mg),厄洛替尼暴露的几何平均值(第1周期,第15天)与单独给予厄洛替尼(第1周期,第-1天)的比值为:对于最高血浆浓度(C max)为149%(90%CI:126-177),对于AUCτ为135%(90%CI:115-157)。


在剂量水平1(克唑替尼,每天两次200mg,厄洛替尼,每日一次100mg),厄洛替尼暴露的几何平均值(第1周期,第15天)与单独给予厄洛替尼(第1周期,第-1天)的比值为:对于AUCτ为185%(90%CI:150-228),对于Cmax为160%(90%CI:121-212)。与PK历史数据相比,克唑替尼暴露不受与厄洛替尼给药的影响。


治疗活性


对于整个患者队列(n=26),在联合治疗期间,克唑替尼+厄洛替尼的中位治疗持续时限为7周(范围<1至78周)。接受至少一剂克唑替尼和厄洛替尼的26名患者中,25名进行了可评估抗肿瘤活性的基线评估。报告至少一次随访扫描的20名反应可评估患者情况参见下图。图中显示了每位患者的治疗持续时限,最佳反应,吸烟状况和既往EGFR TKI治疗。获得部分反应的两名患者都检测出EGFR外显子19缺失突变。


克唑替尼+厄洛替尼3



该研究I期部分的MTD是:克唑替尼,每天两次150mg,厄洛替尼,每天一次100mg。没有观察到新的AE特征,联合治疗的安全性与厄洛替尼和克唑替尼单药的安全性一致。克唑替尼和厄洛替尼的组合是可行的,总体耐受性良好,剂量低于用于晚期非鳞状NSCLC患者的单药剂量,25名患者中2名达到部分反应。


PK数据表明,由于克唑替尼抑制CYP3A4介导的厄洛替尼代谢,每天两次150或200mg克唑替尼分别使厄洛替尼暴露(AUC)增加1.5倍和1.8倍。因此,当厄洛替尼以100mg每天一次联合任一剂量克唑替尼时,其血浆水平与单药厄洛替尼每日一次150mg历史数据相似。克唑替尼的血浆浓度不受厄洛替尼给药的影响。