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靶向治疗=分子靶向诊断+靶向用药,对症下药,两者不可或缺

浏览数量:2537     作者:康途健康海外医疗     发布时间: 2019-02-11      来源:印度孟加拉肿瘤靶向药

靶向治疗=分子靶向诊断+靶向用药,对症下药,两者不可或缺

随着靶向治疗和新型化疗药物的出现,使得治疗前明确肿瘤的基因分型变得尤为重要,这里就涉及一个重要点——分子靶向诊断,没有精确的分子诊断就很难选择合适的靶向药物!

就以小编的经历来说,经常有咨询的患者上来就咨询xx药物,xx效果怎么样,我能服用xx药物吗?这是普遍存在的一个问题,在肿瘤治疗这点上能不能服用某个药物决定因素是基因突变是否符合靶向药物所针对的基因突变。

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以肺癌为例,比较常见的基因突变是EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS等,目前这几项基因检测突变的情况下,都是有相应的靶向药。而且EGFR基因还有细分的突变类型: 19外显子非移码缺失突变、 21外显子的L858R点突变、T790M突变!

所以靶向治疗除了靶向药物本身,分子靶向诊断也是重点,两者不可或缺,那么今天就简单列举一下分子靶向诊断与靶向用药的几个例子:

1. EGFR-TKIs药物与EGFR基因突变

EGFR是一种跨膜受体酪氨酸激酶,该区域的激活即磷酸化对癌细胞增殖、生长的相关信号传递具有重要意义。EGFR作为癌症治疗的分子靶标受到普遍关注,并陆续开发出了吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)和埃克替尼(icotinib)等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)和抗EGFR抗体等。

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大量研究结果显示,EGFR基因突变状态是决定EGFR-TKI疗效最重要的预测因子。在非小细胞肺癌患者中检测 EGFR 基因的突变状态具有重要的临床意义,是决定患者是否能够应用EGFR-TKI治疗的先决条件。

Therapy Versus Chemotherapy as First-Line Therapy for Patients With EGFR-Mutated Lung Cancers

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参考来源:《非小细胞肺癌临床实践(NCCN)指南(2013版)》

建议:晚期肺腺癌患者病理评估需检测EGFR、KRAS和ALK基因突变状态,以利于指导TKI药物治疗。

2. Osimertinib (AZD9291)与EGFR-T790M突变

对于晚期非小细胞肺腺癌(NSCLC)患者而言,EGFR和ALK突变的靶向治疗是现今的标准治疗方案。然而,这些药物的疗效一般很短暂,6-18个月便会产生耐药,之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。

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获得性耐药与EGFR酶域二次突变(如T790M)、可替代激酶突变(如MET)、组织学转换(从NSCLC到SCLC)、上皮与间质转化等相关。其中据报道T790M突变占获得性耐药突变的60%。

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Osimertinib已被FDA批准用于EGFR T790M突变阳性的晚期患者。在之前报道的两项临床研究中(AURA/AURA2),Osimertinib有效率达到了61%,对EGFR-TKI进展后的患者疾病控制率达到了91%。42 在2016年版的《NCCN非小细胞肺癌指南》中,新增加了TKI(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)耐药后的T790M检测,用于指导Osimertinib用药。

3. 克唑替尼与ALK、ROS1、MET基因突变

克唑替尼(Crizotinib)是一种ALK、ROS1、MET(高水平MET扩增或MET 14外显子跳跃突变)酪氨酸激酶抑制剂,2011年由美国FDA批准用于治疗ALK阳性的局部进展或晚期非小细胞肺癌患者。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是非小细胞肺癌(NSCLC)的关键启动癌基因。在NSCLC患者中,虽然只有5%的患者会出现ALK基因重排。但其表达产物为一种嵌合酪氨酸激酶,可持续促进细胞增殖,导致肿瘤的产生和转移。克唑替尼对于ALK重排的晚期非小细胞肺癌患者的有效率达到了60%以上。

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由美国病理协会、国际肺癌研究协会、分子病理协会出台的《肺癌分子标志物检测指南2013》明确指出:所有含有腺癌成分的NSCLC均需检测ALK。2013年6月,由中国临床肿瘤学会肿瘤生物标志物专家委员会出台的《中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌诊断专家共识(2013版)》(简称《共识》)指出:对于潜在怀疑存在ALK基因融合变异的患者均可进行ALK融合基因检测[8]。《非小细胞肺癌临床实践(NCCN)指南(2013 V2版)》建议:晚期肺腺癌患者病理评估需检测ALK基因突变状态,以利于指导TKIs药物治疗。

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2015年FDA批准克唑替尼用于ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在治疗。ROS1阳性NSCLC约占所有NSCLC病例的1%左右,代表着NSCLC中一个特定的分子亚型。

除EGFR突变和ALK基因融合外,2019年版的《NCCN非小细胞肺癌指南》列出了针对非小细胞肺癌新的靶点和治疗方案:

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4. 曲妥珠单抗和HER2基因扩增

人类表皮生长因子受体2(HER2)是由原癌基因erbb-2编码,具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,属于表皮生长因子受体家族成员,在肿瘤发生和胚胎发育中发挥着重要作用。研究发现,HER2基因异常与乳腺癌、胃癌的发生、发展密切相关。25-30%的乳腺癌患者存在HER2基因扩增,约20%胃癌患者存在HER2基因扩增。

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曲妥珠单抗(Trastuzumab)是一种能特异结合于HER2受体胞外区域的单克隆抗体,通过干扰HER2与家族其它成员形成异源二聚体而抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡。曲妥珠单抗是首个被FDA批准上市的靶向HER2的人源化单克隆抗体,用于治疗HER2过表达的转移性乳腺癌和胃癌。

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研究表明,HER2扩增的乳腺癌或胃癌患者可从曲妥珠单抗中获益,而为扩增的患者疗效不明显。《NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版)》、《卫生部乳腺癌诊疗规范》均明确指出:乳腺癌患者接受靶向药曲妥珠单抗治疗前,必须进行HER2基因扩增检测,根据检测结果决定是否使用曲妥珠单抗作为临床治疗措施。《NCCN胃癌临床实践指南(中国版)》、《卫生部胃癌诊疗规范》推荐曲妥珠单抗作为转移性胃癌的一线及二线药物,均明确指出:胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗之前,必须进行HER2基因扩增检测,根据检测结果决定是够使用曲妥珠单抗作为临床治疗措施。

5. 奥拉帕尼与BRCA1/2检测

奥拉帕尼(olaparib, AZD2281)是一种PARP(polyADP-ribose polymerase)抑制剂。在化疗耐受的患者中,被证实在BRCA1和BRCA2突变阳性的患者比阴性的患者有更高的获益率,特别针对于铂敏感的患者。

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近期的研究在复发进展卵巢癌女性中评估了奥拉帕尼的疗效,总体缓解率达到了34%,基于此,FDA批准了奥拉帕尼用于既往接受过三线或更多化疗的进展型卵巢癌、并具有胚系(germline) BRCA突变的患者。《NCCN卵巢癌指南》推荐奥拉帕尼用于胚系 BRCA突变、既往接受过三线或更多化疗的进展型卵巢癌的复发治疗。

6. 胃肠道间质瘤及格列卫药物与C-KIT基因、PDGFRA基因

GIST 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,由突变的c-kit 或血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因驱动、GIST的诊断思路通过免疫组化(联合使用CD117和DOG1标记)以及KIT(exon9、11、13、17)、PDGFRA(exon12、14、18)的基因突变检测,诊断GIST,并鉴定为突变型GIST(图中简称为GIST)和野生型GIST,如图所示。

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胃道间质瘤(GIST)的诊断思路

参考《中国胃肠道间质瘤诊断治疗专家共识(2017年版)》

伊马替尼(格列卫,Glivec)是一种酪氨酸激酶抑制剂,经FDA批准可用于治疗c-KIT阳性、不能手术切除和/或转移性的恶性GIST,其临床疗效令人振奋。其作用机理在于药物结合于KIT蛋白胞浆内酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点,阻断磷酸基团由ATP向底物酪氨酸残基的转移,从而抑制细胞增殖并恢复细胞凋亡程序。

7. 药物代谢酶和药物作用靶点基因相关的药物

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文章参考来源:https://www.thermofisher.com/cn/zh/home/life-science/precision-medicine/targeted-therapy.html


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