达拉非尼+曲美替尼使用说明丨非小细胞肺癌患者免疫治疗用药指南系列

尽管医疗技术在不断发展，但先进的非小细胞肺癌（NSCLC）仍然是一种具有挑战性的疾病。早期患者有很大的治愈机会，但是大约70％的非小细胞肺癌患者在诊断时已经发展或转移，并且有限的化疗结果表明需要更多的治疗选择。然后靶向治疗已成为非小细胞肺癌的重要治疗手段，其出现为患者提供了长期生存的可能性。

非小细胞肺癌的分子特征标志着肺癌治疗的历史转折点。 ERK调节细胞的基因表达鲲骨架构建和代谢在肿瘤鲲的发育中起重要作用，而人RAF基因家族中的BRAF被认为是最重要的ERK激活基因。 BRAF致癌基因突变占所有非小细胞肺癌患者的2％至4％。 BRAF致癌基因中最常见的活化突变与BRAF激酶中600位（V600E）的戊酸酯取代的谷氨酸相关。目标药物darabifen对BRAF激酶具有选择性，对抗BRAF的活性比其他91％的激酶高400倍。达拉非尼抑制BRAFV600E激酶，导致ERK的磷酸化降低和细胞增殖抑制，阻止基因突变的BRAFV600E的癌细胞生长并导致细胞死亡。因此，BRAF靶向治疗药物对携带BRAFV600E突变的非小细胞肺癌，如达拉非尼。

然而，许多研究表明，达拉非尼联合曲美替尼治疗效果优于单用达拉非尼，具有客观缓解率（ORR）和更长的无进展生存期（PFS）。值得注意的是，虽然联合治疗中不良反应的发生率高于单药治疗，但鳞状细胞癌恶性癌发生的发生率要低得多。 2017年6月，美国FDA批准达拉非尼与曲美替尼联合用于治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌。尽管联合治疗存在许多风险，但它是可以接受的，因为它对患者具有非常好的缓解作用，并且这是通过各种先前治疗尚未实现的效果，这给患者带来了很大的益处。

用法用量  

1、达拉非尼：

（1）建议在用药前检查前确认是否存在BRAFV600E突变。 

（2）推荐剂量为口服150毫克，每日两次（间隔12小时），每天同时服用，至少饭前1小时或饭后至少2小时或饭后服用。如果您错过了服务，则不应在下次服药前6小时内服用。

在特殊人群中使用：（1）母乳喂养的母亲：停止用药或母乳喂养。 

（2）具有生殖潜力的女性和男性：女性患者在治疗期间和治疗结束后4周使用高效避孕药（达比尼应通过另一种避孕方法降低激素避孕药的疗效），男性患者可能有精子损伤。

2、曲美替尼：

口服2mg，每日一次，饭前至少1小时或饭后或饭后至少2小时，不应在下一次给药前12小时内补充。

联合用药不良反应  

1发热、畏寒（33％）：

注意休息，多喝水，促进药物排泄，使用物理降温（如湿毛巾），如果温度不是很高，建议继续口服药物，观察病情变化，如高温或持续高烧，立即就医。

2腹泻、恶心、呕吐、便秘、食欲减退（28％）：

多吃清淡的液体或半流质食物，避免食用可加重腹泻的食物；保持内衣床单干燥和清洁肛门；按照医生的指示服用止泻药。

3皮肤鳞状细胞癌（12％）和基底细胞癌（5％）：

注意，在治疗开始前，在治疗结束时或治疗结束后监测新的恶性疾病。

4皮肤干燥皮疹：

1注意身体清洁，衣物清洁，防晒措施不错

2注意不要使用肥皂等碱性清洁物质刺激皮肤，不要划伤

3注意清淡饮食，易消化鲲不刺激性食物

根据医生的建议4药物（如百多邦、金霉素）

5咳嗽呼吸困难：

在给药前详细评估患者的病情，并且谨慎使用高位肺病患者。如果在服药期间出现不适，请寻求医疗帮助。应立即停止肺毒性并给予糖皮质激素治疗。

6出血：注意出血症状和体征。与医生认真协商。

7.头痛关节疼痛肌痛

达拉非尼和曲美替尼治疗转移性非小细胞肺癌对患者生存有更好的益处。然而，这种靶向治疗组合在没有转移或其他治疗方式中的作用尚不清楚。尽管存在这些尚未解决的问题，但daprefenib/trametinib联合治疗已成为治疗非小细胞肺癌患者的可行选择。