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中国靶向药埃克替尼/阿帕替尼创新进程

浏览数量:2149     作者:康途健康海外医疗     发布时间: 2019-02-16      来源:印度孟加拉肿瘤靶向药

中国靶向药埃克替尼/阿帕替尼创新进程

随着一系列新药政策的出台,国内外资金的大量涌入,以及大批人才的回流,生物领域和创新药物的研发进入了一个蓬勃发展的阶段。

 

虽然是一月,但阳光明媚的北京苏南(化名)身上,却有早春的感觉。在车上,苏南的母亲正在整理病历、处方和其他信息,看有没有丢失。车停在一家药店附近的立交桥下,一个小时后,苏南和他的母亲完成了下个月的免费药品手续提交过程,然后走了出去。他们手上的药品名为盐酸埃克替尼片剂,商品名称为凯美纳。这是一种靶向抗癌药物,靶向表皮生长因子受体激酶(egfrk)为靶标的,由贝达制药行业于2011年推出。第一个适应症是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。

 

盒子左下角印有“后续免费用药”的红色字样,这是中国医药创新促进会和贝达制药业发起的肺癌患者免费用药活动。该方案规定在6个月内购买26盒,在满足无耐药性和肿瘤无进展的条件后,今后可申请免费药物。苏南母亲自接到肺癌复发诊断报告以来,已服用埃克替尼两年,其中一年半为免费用药。

 

苏南的母亲于2010年被诊断为右下肺分化腺癌Ⅳ期。“这是一个正常的夏日,正常健康的母亲在晚上突然感到胸痛,第二天,我们的兄弟姐妹赶到医院进行检查。最后,CT结果显示,最有可能是晚期肺癌。”苏南回忆说,母亲第一次生病时,心情很平静。“但那时候不是这样的,兄弟姐妹俩抱着头哭了起来,觉得天要塌了。晚期肺癌是我们心目中一种无法治愈的疾病。”

 

尽管进口的靶向药物阿斯利康EGFR激酶抑制剂(TKI)吉非替尼(易瑞沙)已于2010年上市,但对大多数患者来说,极其昂贵的价格不是首选。一个月的药物治疗费用接近2万美元,普通家庭负担不起。苏南也因成本原因,首选为母亲手术治疗,配合化疗完成第一阶段的治疗。手术后,苏南的母亲身体很好,和朋友一起四处旅行,忘记了自己有肿瘤。2016年,苏南母亲发现肺结节,证实肺癌复发。好在这个时候,国内的目标药物埃克替尼已经上市,价格远低于吉非替尼。在医生的建议下,苏南母亲开始有针对性的治疗。在半年内购买了6万多种药品后,后续的免费药品捐赠项目也大大缓解了苏南地区的经济压力。

 

尽管苏南的母亲不幸患上了晚期肺癌,但医学技术的进步延长了她的生存时间,自2011年起她就一直患有癌症。这是“我不是药神”故事的现实版本,但与电影的结尾不同,国内创新药物的出现和国家医疗政策的支持,延长了苏南母亲的生命,拯救了苏南的家庭。虽然母亲的肺癌尚未完全治愈,但至少没有任何进展变得更严重。

 

2017年,埃克蒂尼降低了50%以上的价格,2018年,包括凯美纳在内的17种抗癌药物被列入国家医保目录,治疗费用大幅降低,从而使更多的肺癌患者能够使用靶向药物。

 

首款国产靶向抗癌新药诞生

 

2010年,当苏南的母亲被诊断患有晚期肺癌时,贝达制药行业的第一种国内靶向药物埃克替尼 III在临床试验中达到了临界点。

 

2002年,贝达药业的三位创始人丁列明、张晓东、王印祥,带着美国的设想和创新设计回国创业。在研究易瑞沙和特罗凯的化学结构的基础上,王印祥博士发现了表皮生长因子受体激酶抑制剂的一般化学结构式。在此基础上,经过一系列筛选,找到了新的结构配方。2003年1月,以“更好的药物,让生活更美好”的名义在杭州成立了制药行业。

 

在经历了基础药学、细胞学、酶学、动物学等方面的研究后,伊克替尼进入了临床试验阶段。贝达制药团队基于对药物的信心,希望联系北京联合医院主持临床试验。然而,作为中国著名的医院,协和有很多临床试验项目,贝达制药行业当时还不知道,检测要求一再遭到拒绝。最初,王印祥博士和丁列明博士凭着一股执着的精神和深厚的专业知识,说服协和医院接下了这个项目。2006年,在北京协和医科大学医院和浙江大学附属医院同时进行了埃克替尼的临床试验。

 

临床试验能力的缺乏是我国创新药物研发的最大难点。在我国,由于缺乏高质量的临床试验资源,审批程序和医院机制不灵活,我国临床试验的进展普遍滞后。临床试验机构的资格认证和批准制度复杂,企业缺乏经验丰富的医务人员,临床机构缺乏从事临床研究的人才配置,在一定程度上制约了创新药物领域的快速发展。

 

虽然贝达药业在临床试验初期设计了一套完整而有说服力的试验方案,但通过医院、病人和企业的合作,埃克替尼试验的结果做得很好。但整个测试计划的推广也是一系列的曲折。除了最初的临床试验难以得到协和医院的支持外,后来的试验也遇到了资金链中断的问题。

 

2007年在联合医学院医院对健康志愿者进行了一期临床试验。第一阶段试验取得了较好的结果,随后的阶段Ⅱ和Ⅲ试验相继得到批准。为了进行可靠的临床试验,贝达制药业决定使用当时上市的吉非替尼作为第三阶段试验的对照组,并进行1:1的随机双盲对照试验。

中国靶向药创新进程  

ICOGEN Ⅲ期临床试验

 

在埃克替尼的第三阶段临床试验于2008年启动之前,贝达药物管理团队既没有直接选择,也没有选择安慰剂,而是选择吉非替尼。他们认为这样的设计会使结果更有说服力,但也是一个相当大胆的决定。

 

EktiniICOGEN的Ⅲ期临床试验是国际上激酶抑制剂相互比较的第一阶段临床试验,将带来巨大的经济压力。当时,在中国,吉非替尼的价格达到了550/片。实验总成本约2500万元,实验总成本约4800万元。这笔钱无疑是当时贝达制药行业的一笔巨额开支。

 

在过去,面对面的测试有很多失败.贝达团队和天使投资机构坐在一起,解释了选择进行面对面实验的原因。在深夜进行了长时间的谈话后,投资者终于被说服按照原来的计划行事。2009年1月,埃克替尼三期临床试验正式启动。其时国内最佳的肿瘤病院都参与了这一试验,PI(主要研究者)由中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士担任,Co-PI(合作研究者)由中山大学附属肿瘤医院张力教授担任,医科院肿瘤医院石远凯教授任专家委员会主任委员。北京、上海、广州、南京、杭州、长沙、西安、重庆、长春等9个城市的27家医院参加了多中心试验。共有400例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者在10个月后于2009年11月13日完成试验,399名患者被排除在一名不合格患者之外。埃克替尼组200例,吉非替尼组199例。主要观察指标为进展生存期(PFS)、疾病进展时间(TTP)和不良反应。

 

同时,制药行业聘请国内知名的临床CRO公司泰格医药公司负责第三阶段临床试验,并成立了一个医疗部门参与整个过程。即使为了确保试验的质量,王印祥博士和当时公司的另一位主管也亲自担任CRA(临床检查员),负责全国27家医院的临床监督。

 

经过临床试验,财务压力一直是丁列明队最大的问题。当时,科技部“技术创新基金”、“火炬工程”、“863专项计划”,特别是重大新药开发专项基金,作为国内创新药品的明星项目,一直在为贝达制药行业提供资金支持。但巨大的差距仍然无法弥补。特别是随着2009年金融危机的到来,跨国投资机构的资本链已经被打破,无法支撑贝达医药产业下一步的试点工作。

 

在这个关键时刻,在2010年初,礼来亚洲基金对贝达制药行业进行了一轮A轮投资,这是近十年来礼来亚洲基金最重要的投资。这笔资金的目的是加强贝达制药研发生产线,特别是在中国完成盐酸埃克蒂尼的临床研究和注册批准。利来亚洲基金的投资不仅是一种财政支持,而且为贝达制药行业带来了丰富的市场经验和产业资源。

 

2010年5月,ICOGEN试验的开盲结果在杭州进行,这对贝达研发团队和临床试验来说是一个异常紧张的时刻。如果效果不理想,不仅意味着贝达制药业在过去十年里失去了努力,而且浪费了投资者、企业和国家的巨额投资。

 

令人兴奋的是,最终的开盲试验结果显示,埃克替尼具有良好的临床效果。晚期非小细胞肺癌患者的二线和三线治疗与吉非替尼疗效相同,不良反应较少。整个曲线略高于吉非替尼。主要终点为PFS(月),ECCINI为4.6个月,吉非替尼为3.4个月,PFS中位数增加1.2个月,无显着性差异。次要终点(TTP)延长1.5个月,中位TTP延长1.5个月,差异有统计学意义。常见不良反应较少,总不良反应率分别为60.5%和70.4%。埃克替尼更安全,患者耐受性更好。

 中国靶向药创新进程1

2011年4月,盐酸埃克蒂尼被SFDA正式批准,并最终推向患者。而贝达药业的销售团队也很快组建,1/3的职员来自阿斯利康,2/3来自罗氏,拥有丰富的肿瘤药销售经验。他们因埃克替尼而受到临床医生的高度赞扬,并对创新的国内药物充满信心。

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在临床试验中选择吉非替尼作为对照研究是一个具有挑战性的决定。在获得ⅲ阶段临床试验的积极结果后,该产品投放市场后,为该产品在中国的临床应用奠定了证据基础。由于肺癌,中国的EGFR突变率很高,为50%,远远高于欧洲和美国。表皮生长因子受体(egfr)高表达突变患者对大分子药物和PD-1药物的作用较差,因此小分子药物是治疗和延长寿命的重要选择。中国专家在这一领域创造了许多机会,将中国的创新药物推向全球。因此,埃克替尼的研究开辟了中国专家使用他们自己的创新药物的第一个案例,而不是外国药物。

 

埃克替尼的上市创造了几个第一阶段:世界上第一个注册的Tki相互控制的第三阶段临床试验;亚洲第一个Tki靶向抗癌药物;中国第一个拥有自主知识产权的小分子抗癌药物;以及第一个IMP的第三阶段临床试验。在中国,奥特专利药物被用作头对头双盲控制。Eketini在中国和全世界都受到了很多关注,不仅在我的疗效方面-而且在我的不良反应方面-也更好。

 

2011年和2012年,孙燕学者在全球肺癌会议上提交了一份关于这些试验的报告,并予以接受(海报讨论)。在美国的临床癌症会议(ASCO)和一年一度的欧洲癌症会议(ESMO)上,作为讨论项目。 2013年8月,由医科院肿瘤病院石远凯传授和中山大学隶属肿瘤病院张力传授负责共同第一作者,孙燕院士作为通信作者的埃克替尼Ⅲ期ICOGEN研究结果在国际著名学术期刊《柳叶刀》杂志子刊《柳叶刀肿瘤(Lancet Oncology)》上正式发表。肿瘤专家Tony Mok和Rebecca's Heist教授评价凯美纳是继易瑞沙和特罗凯之后世界上第三种针对晚期肺癌的egfr-tki靶向药物。

 

埃克替尼也在中国受到表彰。他被时任卫生部长誉为陈竺,被誉为中国在医学领域的两弹和一星,并被选为2011年第十一届中国重大科技成就奖。2015年,他获得了国家科学进步一等奖,并在2016年获得了中国工业奖。这是对贝达个制药研发团队的认可,也是中国最大的创新药物奖。

 

从Me-too到Me-first

 

在吉非替尼上市三年后的2014年,由解放军八一病院的秦叔逵教授予复旦大学肿瘤病院李进传授领衔临床实验,江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的国家1.1类新药阿帕替尼(艾坦)获国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市。

 

阿帕替尼(艾坦)是世界上第一种治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成药物。其作用机制主要是通过高选择性抑制血管内皮生长因子-2酪氨酸激酶的活性,阻断血管内皮生长因子与其受体结合后的信号转导途径,从而强烈抑制血管生成,起到抗肿瘤作用。

 

2000年,“细胞”杂志将血管生成列为肿瘤的六大基本特征之一。抗血管生成一直是肿瘤治疗的重要组成部分。以前,这些药物的第三阶段临床研究在胃癌领域没有显示出显著的生存效益。

 

我国60%以上的胃癌患者为晚期胃癌,5年生存率低。阿帕替尼能抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤细胞的生长和转移。2011年1月,对我国胃癌患者进行了磷灰蛋白治疗晚期胃癌的三期临床试验。2年多后,发现阿帕替尼能明显延长晚期胃癌二线治疗失败患者的生存和无进展生存率,为二线失败胃癌患者提供了新的治疗方案。

四年多来,阿帕替尼在胃癌领域的显着疗效备受关注。目前,阿帕替尼对各种实体肿瘤的临床研究也显示出良好的疗效前景。在美国临床肿瘤学会(ASCO 2018)年会上,作为我国自主研发创新药物的典型代表,针对药物阿帕替尼(艾坦)的小分子抗血管生成入选了ASCO 49项临床研究,不仅涵盖了胃肠道癌最成熟的领域,但在中国发病率较高的肿瘤种类,如肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌,以及骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌等。软组织肉瘤、滑膜肉瘤、胆管癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺肿瘤等恶性肿瘤。

各种数据表明,以抑制肿瘤血管生成为基础的阿帕替尼在多种肿瘤治疗领域具有较高的治疗价值。无论是联合化疗、联合免疫治疗,还是单药应用,阿帕替尼都为不同肿瘤的治疗提供了新的方向,成为肿瘤治疗中的明星药物。

 

历时六年,国产靶向药终进医保

 

新国产药物的诞生给苏南的母亲等患者带来了延长生命的新希望。但是,新药物的价格也必须为公众所接受。否则,昂贵的专利药品仍然让病人负担不起,就像《我不是药神》一样,最终会死去。2011年,三种eGFR-TKI靶向药物——埃克替尼(凯美纳)、吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)的月治疗费用分别为11800元、16500元和19000元。国内新药在疗效相同的基础上,虽然降低了肺癌患者的治疗成本,但价格仍然偏高。

 

埃克替尼上市后,贝达使用相对较低的价格和进口药品在市场上竞争,以收回早期研究和开发的成本,并赚取利润。但是贝达制药行业,就像公司的口号一样,正在考虑如何让更多的人使用好的药品。在埃克替尼上市后不久,贝达是第一个启动后续免费使用药物项目的.对于有效的病人,可以在使用药物后六个月获得免费药物,从而减轻他们的经济负担。与此同时,贝达个制药业也在努力使埃克替尼进入医保领域。

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