卵巢癌靶向治疗都有哪些问题？

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中死亡率最高的癌症，由于前期效果隐匿，并且缺乏有效的筛查手段，75%的卵巢癌一经确诊即为中晚期。据统计，2017年美国有超过22440例患者被确诊为患有卵巢癌，死亡率高达63%。

      目前临床上卵巢癌的标准治疗方案为初次肿瘤细胞减灭术+铂类为基础的联合化疗，虽然经过标准治疗后存活率有所改善，但由于耐药性严重、复发率高等问题的出现，使传统化疗治疗效果极其有限。

      随着精准医疗的到来，分子靶向治疗逐渐进入人们的视野，在抗癌药领域发挥了越来越重要的作用。这为卵巢癌患者带来了新的希望，提供了新的治疗策略。

卵巢癌患者的类型：

卵巢癌复发率极高，且复发间隔呈现越来越短的趋势。根据患者对铂类药物的敏感性，可分为铂敏感型和铂耐药型。铂敏感型指的是经第一次治疗至病情缓解，停止化疗6个月后复发;铂耐药型指的是经第一次治疗至病情缓解，停止化疗6个月内复发。

卵巢癌分子靶向药物及机制：

分子靶向药物是指针对肿瘤发生发展等过程中具有重要作用关键靶点进行治疗和干预的小分子药物。根据不同的抗癌机制及作用靶点，目前在卵巢癌治疗领域的分子靶向药物主要分为以下几大类：

卵巢癌分子靶向药物分类：

1、血管生成抑制剂：通过阻断对肿瘤内新血管形成起到关键作用的促血管生成因子及其受体，进而达到抑制肿瘤生长，转移的作用。这类药物主要有：抗血管内皮生长因子( VEGF)单克隆抗体，如贝伐单抗；酪氨酸激酶抑制剂( TKI )，如帕唑帕尼 、西地尼布；血小板衍生生长因子受体抑制剂，如索拉非尼等

2、聚腺苷酸二磷核糖聚合酶 （PARP）抑制剂：通过与PARP催化位点结合从而阻断肿瘤细胞自身 DNA 修复过程，导致肿瘤细胞死亡。目前在卵巢癌治疗中疗效显著的PARP抑制剂主要有奥拉帕尼、雷拉帕尼 和尼拉帕尼。

3、PI3K /AKT /mTOR 信号 通 路 抑 制 剂：通 过 靶 向 阻断控制肿瘤增殖、RNA转录等PI3K /AKT /mTOR 信号通路上的关键分子，进而达到抗癌效果。代表药物有西罗莫司，依维莫司等。

4、MEK通道抑制剂：通过靶向抑制 MEK 相关信号通路促使细胞凋亡，达到治疗目的，如司美替尼。

5、抗叶酸受体（FR）单克隆抗体：通过与叶酸受体特异性结合阻断叶酸与其受体结合，干扰肿瘤细胞的叶酸代谢及 DNA 复制，如 farletuzumab。

目前，已经获FDA批准用于复发性卵巢癌临床的分子靶向药物主要有贝伐单抗 、奥拉帕尼、雷拉帕尼和尼拉帕尼。

卵巢癌靶向药物的选择：
面对不同作用机制不同种类的靶向药物，该如何选择才能使患者得到最大的生存益处值得思考。

研究发现：患者相关基因突变状态以及对铂类药物的敏感性与靶向药物的疗效有关，在进行药物选择时，应予以充分考虑。

例如：临床试验证明，贝伐单抗单药或联合化疗药物对于铂敏感型患者或铂耐受型患者均有显著的疗效；而奥拉帕尼和雷拉帕尼仅对铂敏感以及具有BRCA突变的患者疗效显著；尼拉帕尼则适用于所有铂敏感卵巢癌患者，不受BRCA突变和HRR缺陷的限制。


结语：

分子靶向药物既可以作为化疗增敏剂与化疗联合用于复发性卵巢癌的初始治疗，也可以作为化疗后的维持治疗。选择合适的靶向药物并制定合理的治疗方案可明显改善卵巢癌患者临床症状，显著延长患者无进展生存期( PFS) ，具有很好的临床应用前景。

尽管如此，卵巢癌分子靶向药物也存在许多尚未解决的问题:

①目前，能改善卵巢癌患者生存状态的以血管生成抑制剂和PARP抑制剂为主，已有的临床试验仅证实了少数药物如贝伐珠单抗、奥拉帕尼的有效性并用于临床，而大部分药物仍在试验中，具有显著疗效的靶向药物有限；

②实现个体化分子靶向治疗: 发现更多的预测生物标志物，从而实现卵巢癌的个体化精准治疗；

③优化靶向药物的联合治疗: 将不同作用机理的靶向药物相互配合，从而产生协同抗肿瘤的作用；

④靶向药物的不良反应需要避免：最适药物剂量，并发症的预防和处理有待进一步摸索；

⑤解决靶向药物的耐药性: 临床试验观察到部分患者耐药，但目前耐药机制尚不明确，有待后续研究。