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ABL1(Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog)

别名 ABL  JTK7  p150  c-ABL  v-abl  c-ABL1  bcr/abl
ABL1基因所编码的蛋白存在于细胞核与细胞质中,属于酪氨酸激酶,主要参与细胞的分化、分裂与应激反应等,ABL1蛋白的SH3结构域对该蛋白起着负调控作用,SH3结构域的缺失会使ABL1成为原癌基因,ABL1蛋白将持续激活导致细胞发生癌变。在肿瘤细胞中发现ABL1基因与其它多种基因发生融合,最常见的为t(9;22)染色体易位,导致BCR(breakpoint cluster region)与ABL1基因的融合,9号与22号染色体易位产生变异的染色体也叫费城染色体( Philadelphia chromosome,Ph),这种类型的融合基因常见于慢性髓细胞白血病。
 

基因组

b43ff191cd2d24a48f34406e58e7eace

靶向药

 

普纳替尼   瑞戈非尼   尼洛替尼   伊马替尼   达沙替尼   博舒替尼  

突变与药物

 类型
突变
SNP
靶向治疗意义
白血病
c.944C>T (p.Thr315Ile)
对伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼耐药,对普纳替尼敏感性不变a
白血病
c.764A>T (p.Glu255Val)
对伊马替尼、尼洛替尼耐药,对达沙替尼敏感性不变、对博舒替尼、普纳替尼不明确b
白血病
c.763G>A (p.Glu255Lys)
对伊马替尼、尼洛替尼耐药,对达沙替尼敏感性不变、对博舒替尼、普纳替尼不明确b
白血病
c.757T>C (p.Tyr253His)
对伊马替尼、尼洛替尼耐药,对达沙替尼敏感性不变、对博舒替尼、普纳替尼不明确b
慢性髓细胞白血病
c.931T>C (p.Phe311Leu)
对伊马替尼耐药,对其他靶向药不明确c
慢性髓细胞白血病
c.1052T>C (p.Met351Thr)
对伊马替尼耐药,对其他靶向药不明确c


a. 无论在细胞水平还是从临床上,都已有研究表明ABL1的T315I突变导致对伊马替尼耐药(Soverini et al. 2011Gorre et al. 2001)。尽管第二代酪氨酸抑制剂达沙替尼、尼洛替尼以及博舒替尼被FDA批准可用于治疗对伊马替尼耐药的患者,但是已有临床研究表明达沙替尼(Soverini et al. 2007),尼洛替尼(Lange et al. 2012)以及博舒替尼 (Cortes et al. 2011Khoury et al. 2012)都对ABL1 T315I患者缺乏疗效。普纳替尼为第三代酪氨酸抑制剂,为专门针对ABL1 T315I研发的靶向药。

b. ABL1的E255K/V,Y253H突变导致对伊马替尼耐药,以及对第二代酪氨酸抑制剂尼洛替尼耐药,但是对达沙替尼敏感性不变(Soverini et al. 2011),对博舒替尼与普纳替尼是否耐药仍有待证明。

c. ABL1的F311L,M351T突变导致对伊马替尼耐药,对其他靶向药不明确。

注:1.以上突变数据来源于OMIM数据库,仅为部分重要突变位点
        2.已报道与伊马替尼耐药相关的ABL1突变位点(Soverini et al. 2011)
        3.ABL1常见突变的治疗方案
           ( 1)T315I 普纳替尼或者造血干细胞移植
           ( 2)V299L,T315A,F317L/V/I/C  尼洛替尼
           ( 3)Y253H,E255K/V,F359V/C/I  达沙替尼

参考文献

1. Soverini S., et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet.Blood. 2011 Aug 4;118(5):1208-15.

最新进展

基因ID

HGNC: 76;  Entrez Gene: 25;  Ensembl: ENSG00000097007;  OMIM: 189980;  UniProtKB: P00519

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