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前列腺癌

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前列腺癌概述

  前列腺癌是男性泌尿生殖器官最常见的恶性肿瘤,其发病与雄激素关系密切。肿瘤的发展和预后取决于癌细胞分化及对雄激素的依赖程度。早期诊断多可获得治愈。高期患者用内分泌治疗有时也有可能获得长期疗效。
 

前列腺癌病因


       1、人种因素
  前列腺癌发病率有明显的地理和种族差异,在亚洲远比欧美为低。在久居美国的患者中发病率以黑人最多,白人次之,黄种人最低。

  2、饮食
  高脂肪饮食,尤其是红肉,低摄入维生素E、硒,高摄入胡萝卜素可能增加发病机会。

 

前列腺癌临床表现

    一、症状
  1、早期和小肿瘤
  常无临床症状。小肿瘤可因体检或出现转移灶症状时被发现。潜伏型肿瘤仅在组织行病理检查时发现。

  2、排尿不畅
  多因前列腺增生所致。肿瘤增大阻塞膀胱出口,致排尿困难、尿频、尿急、血尿、尿失禁或急性尿潴留。压迫输尿管下段可致少尿、无尿、尿毒症。

  3、器官压迫浸润
  压迫静脉、淋巴管,致下肢浮肿;骨转移致骨痛、病理性骨折、躯干下肢麻木及瘫痪。

  二、体征
  直肠指检(DRE)直肠指检可触到结节,质硬。晚期表现为前列腺肿大、硬结、固定。

前列腺癌治疗

 一、血清前列腺特异抗原(PSA)
  PSA在临床上可协助诊断、提高确诊率,并可作为治疗方案依据。
  临床上以血清总PSA(tPSA)>4.0ng/ml为异常,4-10ng/ml为可疑区,超过10ng/ml提示癌的可能性较大。
  血清中PSA主要以结合物形式存在,游离PSA(fPSA)占10%-20%。血清总PSA(tPSA)增高时,f/tPSA比例降低,则强烈提示前列腺癌的存在。
  直肠指诊、留置导尿对PSA值影响不大。但前列腺损伤、疾病、体积增大及药物影响均可影响PSA值。急性尿潴留、急性细菌性前列腺炎可使前列腺特异性抗原(PSA)增高。内服非那雄胺3-6个月以上PSA可下降一半。

  二、影像学检查
  1、经直肠超声检查(TRUS)
  可清晰的显示前列腺内外线、分带及包膜,准确性高,对原发灶及局部迁延检测优于CT和MRI。
  2、CT和核磁共振成像(MRI)
  CT对癌的诊断敏感性较低,可显示肿瘤对邻近结构和淋巴结侵犯的情况,可作为肿瘤临床分期的依据。MRI可显示肿瘤是否穿破包膜,侵入周围组织以及淋巴结骨转移。
  3、核素检查(ECT)
  ECT全身骨扫描可发现前列腺癌骨转移,敏感性高但特异性较低。

  三、前列腺穿刺活检
  在经直肠超声引导下行前列腺穿刺活检是确诊前列腺癌最重要的方法。直肠指诊触到前列腺结节,超声发现前列腺低回声结节,MRI发现异常信号或PSA>10ng/ml,均为穿刺活检适应症。

 

  一、观察等待治疗
  前列腺癌的治疗方法应参照患者年龄、健康状况、预期寿命、近期症状,癌的分级、分期,并比较各种疗法的疗效、并发症发生率,参考患者本人意愿。
  观察等待治疗,主动观察病情,在出现明显恶化时给予适当治疗。适应症包括:1)低危患者和预期寿命短的患者。2)晚期患者因治疗癌症会显著降低生活质量或缩短寿命者。
  该类患者需密切随访,每3个月或更短复查PSA、DRE,必要是做影像学检查,若出现病情进展,则考虑转为其他治疗。

  二、前列腺根治手术
  局限性前列腺癌可选择经耻骨后、经会阴或腹腔镜下施行根治手术。适应症:1)局限性前列腺癌,临床分期T1-T2c的患者。T2c和T3期患者给予新辅助治疗后行根治术。2)预期寿命≥10年,健康状况良好;超过70岁者患者若要手术,须告知并发症会增加,宜小心选择。3)PSA>20或Gleason评分≥8的限性前列腺癌患者,若符合上述条件,根治术后给予辅助治疗。
  根治术后治愈的患者,PSA达最低点要3个月。若根治术后PSA不能将至0.4ng/ml以下,提示仍有残余肿瘤存在。根治术后3-6个月PSA连续2次大于0.2ng/ml,提示生化复发。据统计由生化复发到临床复发的进展速度取决与Gleason评分和复发位置,平均时间为8年。根据术后发现PSA复发时间,动态观察PSAV和PSA倍增时间,可作为判断指标。
  生化复发的处理:1)补救性放疗 术前术后PSA水平低,术后发现PSA进展较晚,属前列腺局部复发这,补救放疗效果好。2)观察等待 适宜在PSA未到达2.5ng/ml前采用观察等待方案。3)内分泌治疗 对高危进展的患者宜早期进行内分泌治疗。

  三、放射治疗

  1、放射治疗适应症
  前列腺外放射治疗(EBRT):T1-T2期治愈疾病;T3-T4期延长生存期;缓解症状:如骨转移、脊髓压迫等症状。
  单纯近距离放射治疗:PSA<10ng/ml; Gleason评分2-6;T1-T2B期患者。
  外放疗和近距离放疗联合治疗:PSA>20ng/ml;Gleason评分8-10;T2B、T2C患者。
  放疗与内分泌联合治疗:用于前列腺体积>60cm3的患者。

  2、前列腺外放射治疗(EBRT)
  前列腺癌患者的放射治疗疗效好、适应症广、并发症少,适用于各期患者。
  T1-2N0M0患者性根治性放疗的局部控制率和10年无病生存率与根治术相近。
  T3-4N0MO患者以辅助性放疗和内分泌治疗为主。
  转移性癌可行姑息性放疗,以减轻症状、改善生活治疗。
  根据TNM分期、Gleason评分、PSA水平、年龄、放疗方式、照射野大小及剂量不同,其副作用、疗效也各不相同。
  外放射治疗有前列腺常规外放放射治疗、三维适行放疗(3D-CRT)和调强放疗(IMRT)。
  外放疗的并发症有:尿道狭窄、膀胱挛缩、出血性膀胱炎、血尿、尿失禁等。胃肠道并发症有短暂性肠炎、腹泻、肠绞痛、直肠不适和出血、小肠梗阻等;皮肤副作用为红斑、皮肤干燥和脱屑;耻骨和软组织花丝,下肢、阴囊或阴茎水中等。性功能障碍发生率低于根治手术患者。

  3、近距离放射治疗
  通过三维治疗计划系统的准确定位,将放射性粒子植入前列腺内,进行组织内照射,提高肿瘤的局部剂量,减少对直肠和膀胱的放射损伤。

  4、放疗后PSA复发的治疗
  可行补救性前列腺根治切除术和补救性近距放疗。也可使用抗雄激素治疗,随后做补救性冷冻性治疗。对激素非依赖性患者,则使用化学治疗。

  5、质子和重离子放疗
  质子射线可以在对肿瘤进行最大程度照射同时尽可能减少对周围组织的损伤。质子和重离子是一项新兴的放疗技术,目前在世界范围内尚未普及。研究表明前列腺癌患者接受质子放疗或联合光子和质子放疗获得很好的疗效,在最小化毒性的同时可获得很好的临床结果。

  四、内分泌治疗
  对晚期前列腺癌多先采用内分泌疗法。有几种方式:

  1、去势治疗(ADT)
  包括手术去势和药物去势。手术去势采用双侧睾丸切除术(去势术),副作用主要是潮热、性功能障碍、横纹肌萎缩、骨质疏松、定向力障碍及心理影响。药物去势是用人工合成的黄体生成素抑制激素类似物(LHRHa),抑制LHRH分泌,达到抑制睾丸分泌T目的。这类药物有戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林缓释剂。
  近年来研究显示对患者有早期前列腺癌的老年患者不应将ADT作为常规疗法。

  2、雌激素治疗
  常用药物为己烯雌酚。作用是阻断前列腺的雄激素受体,抑制LH分泌和肾上腺雄激素分泌。

  3、最大限度雄激素阻断(MAB)
  常用方法是去势加抗雄激素药物如比卡鲁胺(casodex,康士德)和氟他胺(flutamide)。

  4、新辅助治疗
  对T2、T3a期患者性根治术前的新辅助治疗以缩小瘤体,降低瘤期恶化切缘阳性率。

  5、辅助内分泌治疗(AHT)
  根治切除术或放疗术后加用内分泌治疗,可是生存率和无病生存率先祖提高。

  6、间歇性内分泌治疗(IHT)
  雄激素阻断疗法间断使用可减轻治疗副作用。适用于T3-T4期、癌转移患者,根治术后病理切缘阳性,以及根治手术或放疗后复发患者。

  五、化学治疗
  对内分泌治疗效果不佳(去势抵抗型前列腺癌,CRPC)的晚期前列腺癌可采用以多烯紫杉醇(多西他赛)、紫杉醇或吉西他滨为主的全身化疗。

  1、骨并发症的预防
  前列腺癌易发生骨转移。骨转移常早于内脏发生,多累及脊柱、骨盆和肋骨,从而引发一系列骨相关事件(SREs)。由于前列腺癌患者在发生骨转移后仍可生存较长时间(中位数为2-3年),并且雄激素剥夺治疗(ADT)可加速骨质丢失,进一步增加骨相关事件风险,因此骨并发症对这些患者的影响更明显。
  用于干预前列腺癌骨并发症的药物主要有托瑞米芬、双膦酸盐、地诺单抗(Xgeva,denosumab)等。
  来自美国的研究证明,托瑞米芬可用于降低接受雄激素剥夺(ADT)治疗的前列腺癌患者发生骨折的风险。
  双膦酸盐对骨骼具有多种保护作用,它不仅可延缓并减少骨相关事件(SREs)的发生,还可预防雄激素剥夺(ADT)治疗诱发的骨丢失,从而改善患者生活质量,常用药物为唑来磷酸。
  地诺单抗是一种特异性抗核因子κB配体受体(RANKL)的人源性单克隆抗体,能抑制破骨细胞活化和发展,减少骨吸收,增加骨密度。美国FDA和欧盟均已批准地诺单抗用于治疗实体瘤合并有骨转移的患者,以预防骨相关事件。在前列腺癌中的研究显示,与安慰剂相比,地诺单抗可以显著改善雄激素剥夺(ADT)治疗后的骨质疏松,降低骨折发生率,并可能延缓骨转移的发生。与唑来膦酸相比,地诺单抗明显延迟了发生骨相关事件(SREs)。

  2、前列腺癌治疗的新药物
  卡巴他赛(Jevatana, cabazitaxel)是一种新型的紫杉烷类药物,2010年6月在美国批准上市,对多烯紫杉醇耐药的前列腺癌仍有抗癌作用。被推荐用于在多烯紫杉醇治疗中仍进展的前列腺癌患者。
  醋酸阿比特龙(Zytiga)为雄激素合成抑制剂,2011年美国FDA批准醋酸阿比特龙用于病情恶化或接受基于多烯紫杉醇化疗方案后病情恶化的转移性前列腺癌、雄激素去势疗法治疗失败的无症状或轻度症状以及不具有化疗临床指征的前列腺癌患者的治疗。
  恩杂鲁胺(Enzalutamide,Xtandi)是一种雄激素受体抑制剂,能够竞争性移植雄激素与受体的结合,并且能够抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNADA相互作用。2012年8月美国FDA批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌。美国NCCN治疗指南推荐化疗前恩杂鲁胺胶囊治疗,可明显改善晚期前列腺癌的治疗效果。恩杂鲁胺与醋酸阿比特龙之间可能存在交叉耐药。一旦对这两种药物之一出现了耐药,更换另一种药物的疗效十分有限。
  氯化镭-223注射液(Xofigo)是Bayer开发的一种放疗药物,2013年被美国FDA批准用于治疗晚期骨转移型去势抵抗前列腺癌(castration-resistant prostate cancer),但不用于转移至其他器官的前列腺癌。

 

前列腺癌护理

    1、心理护理
  在化疗前应了解下面三个方面的相关信息和知识:一是化疗的实施步骤;二是化疗药在治疗过程中可能出现的毒性反应;三是骨髓抑制期的相关知识和自我护理的注意事项。要有充分的思想准备和心理调试能力,正确对待药物产生的不适感觉。在认识到化疗药产生不良反应的同时,更重要的认识到化疗药对肿瘤细胞起到杀伤和抑制作用,增强化疗信心,提高治疗的耐受性,主动支持和配合化疗。

  2、口腔护理
  因化疗药物的作用,会出现骨髓抑制,血象明显降低,抵抗力低下,极易发生口腔溃疡和真菌感染。应选用洗必泰漱口液或庆大霉素盐水漱口,每天3-4次,必要时每次进餐后随时进行。宜选择软毛牙刷刷牙,以免损伤口腔黏膜。平时应注意多饮水,保持每天尿量2500ml以上,既可以有效地预防口腔溃疡的发生,又可以减少泌尿系统感染。
  若已有溃疡产生,应停止刷牙,于溃疡处喷涂口腔溃疡散或贝复剂喷剂,每天3-5次,同时坚持进食,因为营养支持对抵抗感染具有重要作用。

  3、放疗皮肤反应的护理
  皮肤经过放疗后,可产生不同程度的皮肤反应,如红斑、干性脱发和湿性脱发。红斑通常不用治疗就可以自然消退。干性皮炎也可不用药,严密观察或应用滑石粉、痱子粉、炉甘石洗剂以润泽收敛或止痒。对湿性皮炎应采取暴露方法,避免合并感染,可用抗生素油膏、冰片、蛋清,需要时用甲紫外擦。
  放疗结束后,应做一次全面体检和肝肾功能检查。照射野皮肤仍需保护至少1个月,应避免摩擦和强烈的理化刺激。注意观察和处理脊髓或其他重要脏器受照射后的远期反应,随时观察局部及全身反应消退情况,若出现后期放射反应,不必惊慌。加强照射区的功能锻炼。放疗后1个月应复查1次,以后每3个月1次,1年后可半年1次。放疗结束后一般至少休息2-3个月。
 

前列腺癌预防

 1、定期筛查
  筛查是早期发现前列腺癌最有效的手段。肿瘤标志物PSA检测有助于前列腺癌的早期诊断,提高五年生存率。对高危男性,需进行PSA检测结合直肠指诊(DRE)进行早期筛查。对于阳性患者再采用活检确诊及判断分期。
  下列情况应尽量避免PSA检查:非那雄胺等5-ARI类药物治疗后6个月内;前列腺穿刺后1个月内;前列腺按摩1周内;直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48小时内;射精后24小时内;合并急性前列腺炎及尿潴留等疾病。

  2、饮食
  平时多吃一些番茄红素的食物,含番茄红素的食物主要有番茄(西红柿)及其制品,以及其他红色水果和蔬菜,还可多吃一些含硒、维生素D的食物。需要注意的是,钙的摄入可能与前列腺癌呈正相关,尤其是老年人,钙摄入增加使肠道吸收维生素D减少,血清维生素D降低,从而增加了前列腺癌发生风险。
  鱼油、异黄酮、茶多酚对前列腺癌具有预防作用,因此平时的饮食还应多吃鱼、大豆,多喝绿茶。
  研究显示,大豆内的异黄酮可预防前列腺癌的发展。一项对12395人参与的前瞻性研究显示,每天规律饮用豆奶,前列腺癌进展的风险可以降低70%。

  3、药物预防
  非那雄胺是一种选择性的Ⅱ型5α还原酶抑制剂,它可降低血清和前列腺内双氢睾酮(DHT)水平,导致前列腺体积缩小,并增加前列腺细胞凋亡。度他雄胺则是Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶的非选择性双重抑制剂,与非那雄胺相比,它使血清及前列腺内的双氢睾酮水平下降更明显。
  托瑞米芬是一种选择性雌激素受体调节剂,同时具有雌激素受体激动与拮抗活性。研究显示,雌激素可通过诱导增生而有助于前列腺癌前病变——高级别前列腺上皮肉瘤(HGPIN)的发生。在TRAMP模型中,托瑞米芬可减少高级别前列腺上皮肉瘤和前列腺癌的形成。
  非甾体类抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林等,作为COX-2抑制剂已被用于前列腺癌的化学预防。一些流行病学研究发现,前列腺癌风险与使用非甾体类抗炎药呈负相关性。

  4、日晒与体育锻炼
  日晒有助于预防前列腺癌。英国的一项研究显示,日晒最少的男性与日晒最多的男性相比,前列腺癌发病率增高3倍。
  哈佛大学公共卫生院的研究显示,60岁以下的男性,参加体育锻炼,增强心肺功能,增加体力活动,可降低前列腺癌发生的风险。

  5、防复发检查
  前列腺癌患者在康复期间仍要提高警惕,保持良好的生活习惯。出院后两年内应每3个月检查1次,以后每6个月检查1次,5年后每年检查1次。常用的检查方式有直肠指检、经直肠超声检查、MRI检查、前列腺活检。
 

前列腺癌靶向药物

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